1) 自愿簽署知情同意書(shū),了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有試驗(yàn)程序;
2) 男女不限,年齡18歲到75歲之間 (包括18歲和75歲) ;
3) 患有經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞確認(rèn)的,不可切除局部晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤;
? Ia期劑量遞增階段 :經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療以后出現(xiàn)進(jìn)展,或沒(méi)有/無(wú)法接受標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期實(shí)體瘤患者;
? Ia期劑量探索階段 :經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療以后出現(xiàn)進(jìn)展,或沒(méi)有 /無(wú)法接受標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期 PD-L1高表達(dá)[相當(dāng)于免疫組化檢測(cè)腫瘤比例評(píng)分(TPS)≥50%]或EBV病毒侵染(EBER探針原位雜交陽(yáng)性) 或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定 /錯(cuò)配修復(fù)缺陷(MSI-H/dMMR)或高度腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H)( TMB≥10muts/Mb)的腫瘤患者 ;
? Ib期:經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療以后出現(xiàn)進(jìn)展,或沒(méi)有 /無(wú)法接受標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期 PD-L1高表達(dá)[相當(dāng)于免疫組化檢測(cè)腫瘤比例評(píng)分(TPS)≥50%]或EBV病毒侵染(EBER探針原位雜交陽(yáng)性) 或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定 /錯(cuò)配修復(fù)缺陷(MSI-H/dMMR)或高度腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H)( TMB≥10muts/Mb)的腫瘤患者;以及部分淋巴瘤患者。
4) 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組( ECOG)評(píng)分體能狀態(tài)為 0或 1的患者;
5) 預(yù)期生存至少3個(gè)月;
6) 實(shí)體瘤:根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)( RECIST v1.1),受試者須有可測(cè)量病灶(至少1個(gè)病灶)和在適用情況下的最低腫瘤特異性抗原水平(如前列腺癌患者的前列腺特異性抗原水平);可測(cè)量病灶必須不在之前的放射治療區(qū),或放射治療后已有影像學(xué)進(jìn)展;淋巴瘤:受試者須有可測(cè)量病灶, 可測(cè)量病灶定義為:淋巴結(jié)病變?cè)贑T橫斷面影像中的最長(zhǎng)徑>1.5cm,或結(jié)外病灶最長(zhǎng)徑> 1.0cm;
7) 如曾接受過(guò)抗腫瘤治療,需滿足以下情況:
? 全身放射治療距離本研究首次給藥間隔≥ 3周,局部放射治療或骨轉(zhuǎn)移的周,局部放射治療或骨轉(zhuǎn)移的間隔≥ 2周。在本研究首次給藥前8周內(nèi)未服用放射藥劑;
? 既往化療、 免疫治療、生物治療(腫瘤疫苗、細(xì)胞因子或控制癌癥的生長(zhǎng)因子)或已批準(zhǔn)的靶向及其他治療須在本研究首次給藥至少 28天之前結(jié)束;
? 中草藥和成治療應(yīng)在本研究首次給至少 7天之前結(jié)束;
8) 有適宜的器官及造血功能,根據(jù)以下實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎異常和免疫缺陷:
? 嗜中性細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)( ANC)≥ 1.5×10^9/L;
? 白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)( WBC)≥ 2.5×10^9/L;
? 血小板≥ 100×10^9/L;
? 血紅蛋白≥ 90g/L;
? 血清肌酐≤ 1.5倍正常值上限( ULN)或肌酐清除率≥ 50 mL/min (采用 Chockcroft-Gault公式肌酐清除率);
? AST和 ALT≤2.5倍 ULN,肝癌或轉(zhuǎn)移患者≤ 5倍 ULN;
? 血清總膽紅素( TBIL)≤ 1.5倍 ULN;
? 堿性磷酸酶≤ 1.5倍 ULN,肝癌或轉(zhuǎn)移患者,有骨≤ 5倍 ULN;
? 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率( INR)≤2倍 ULN, 或活化部分凝血活酶時(shí)間( APTT)≤ 1.5倍 ULN(正在接受抗凝血治療的受試者受試者 除外);
9) 男性受試者和育齡期女應(yīng)同意從簽署知情書(shū)開(kāi)始直至最后一給藥3個(gè)月內(nèi)采取有效的 ,被研究者認(rèn)可的避孕措施。
1) 第一次給藥前5年內(nèi)患者有過(guò)本研究中治療的瘤種以外其他惡性腫,除非研究組和申辦方的醫(yī)學(xué)監(jiān)察員同意舊腫瘤已被治愈或在本研究中不會(huì)轉(zhuǎn)移或造成受試者死亡;
2) 以往治療的不良反應(yīng)未能恢復(fù)至 CTCAE v5.0等級(jí)評(píng)分≤ 1級(jí),除殘留的脫發(fā)效應(yīng)之 外;
3) 曾接受抗PD-1或PD-L1抗體治療的患者,或在本研究首次給藥12周內(nèi)曾接受過(guò)其他任何靶向T細(xì)胞共調(diào)控蛋白(免疫檢查點(diǎn))的抗體/藥物治療(如 CTLA-4)的患者;
4) 已知或Ia期篩選時(shí)研究者認(rèn)為可能有腦轉(zhuǎn)移的 患者;在申辦方醫(yī)學(xué)監(jiān)查員和研究者都同意的特定情況下, Ib期在 CNS外有可測(cè)量灶的下列患者以入組:未治療過(guò)但無(wú)癥狀的或治療后有影像學(xué)證明無(wú)進(jìn)展至少8周,并已至少8周無(wú)需激素或抗癲癇治療的腦轉(zhuǎn)移患者;
5) 未很好控制的、需要局部治療或者反復(fù)引流的體腔積液(胸水、腹水、心包積液等)
6) 患有活動(dòng)性、或病史且可能復(fù)發(fā)的自身免疫疾受試者(如:全紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎、自身免疫性甲狀腺疾病、多發(fā)性硬化,血管炎、腎小球炎等),或高風(fēng)險(xiǎn)(如接受過(guò)器官移植需要免疫抑制治療)的患者。但允許以下疾病的受試者入組:
? 采用固定劑量的胰島素后病情穩(wěn)I型糖尿病患者 HgbA1C≤6.5%);
? 只需接受激素替代治療的自身免疫性甲狀腺功能減退癥;
? 無(wú)需進(jìn)行全身治療的皮膚疾?。ㄈ鐫裾?,占體表 10%以下的皮疹,無(wú)眼科癥狀銀屑病等);
7) 篩選前4周內(nèi)有重大手術(shù)和預(yù)期在本研究間包括 28天篩選期有重大手術(shù)的患者;
8) 入組前14天內(nèi)或研究期間需要接受全身用皮質(zhì)類固醇(劑量相當(dāng)于 >10 mg強(qiáng)的松 /天)或其他免疫抑制藥物治療的受試者;以下情況允許入組:
a) 允許受試者使用局部外或吸入型糖皮質(zhì)激素;
b) 允許短期(≤ 7天)使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防或治療非自身免疫性的,且非頻繁發(fā)生的過(guò)敏性疾??;
9) 患有突發(fā)性肺部疾病,間質(zhì)或炎者其他未控制的系統(tǒng)包括糖病、 肺纖維化急性部疾心血管疾病包括高血壓等 (如 LVEF ≤50%,或美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) NYHA ≥III級(jí)),由于放療誘發(fā)局部間質(zhì)性肺炎除外;
10) 有感染人類免疫缺陷病毒史,或患其他獲得性、先天性免疫缺陷疾病,或有器官移植史,或干細(xì)胞移植史;
11) 曾有肺結(jié)核病史者,或篩選時(shí)患有肺結(jié)核疾病史;
12) 慢性乙型肝炎活動(dòng)期或丙型肝炎患者。乙肝病毒攜帶、經(jīng)藥物治療后穩(wěn)定的乙肝(DNA滴度不得高于1000拷貝 [cps]/mL或 200 IU/mL)和已治愈的丙肝患 (HCV RNA檢測(cè)陰性)可以入組;
13) 首次給藥前4周內(nèi)有嚴(yán)重感染者,或前2周內(nèi)出現(xiàn)任何活動(dòng)性感染的體征或癥狀者, 或前2周內(nèi)需要接受抗生素治療的患者(預(yù)防性應(yīng)用除外);首次給藥前發(fā)原因不明發(fā)熱 >38.5℃(經(jīng)研究者判斷,受試者因腫瘤產(chǎn)生的發(fā)熱可以入組);
14) 已知受試者既往對(duì)大分子蛋白制劑 /單克隆抗體,或已知對(duì)任何試驗(yàn)藥物組成成分發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者( CTCAE v5.0分級(jí)大于 3級(jí));
15) 曾接受免疫治療出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件( irAE)等級(jí)≥ 3級(jí)者;
16) 入組前4周內(nèi)接受過(guò)其他任何臨床試驗(yàn)的藥物 或其他治療 ;
17) 近1年內(nèi)有酗酒,吸毒或藥物濫用史;
18) 既往有明確的神經(jīng)或精障礙史,如癲癇、癡呆依從性差者;
19) 妊娠期或哺乳女性;
20) 患有其他任何研究者認(rèn)為會(huì)影響受試者安全的疾??;
21) 研究者認(rèn)為由于其他原因不適合參加該試驗(yàn)的受試者