入選標(biāo)準(zhǔn)

1) 簽署書面知情同意書；

2) 年齡 ≥ 18 歲且 ≤ 75 歲的男性或女性；

3) 根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會和美國癌癥分類聯(lián)合委員會第 8 版肺癌 TNM分期，經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實的不能手術(shù)

治療且不能接受根治性同步放化療局部晚期或轉(zhuǎn)移性（ⅢB、ⅢC 或Ⅳ期）的非鱗 NSCLC；

4) EGFR-TKI 治療前經(jīng)腫瘤組織學(xué)或細胞學(xué)或血液學(xué)證實存在 EGFR 突變；

5) EGFR-TKI 治療失敗（基于 RECIST V1.1，經(jīng)影像學(xué)證實的疾病進展）后，符合下述任一要求：

a) 既往接受第 1 代或第 2 代 EGFR-TKI（如：?？颂婺?、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼或其它已在中國上市

的第 1 代或第2 代EGFRTKI）治療并失敗，需要經(jīng)組織學(xué)證實 EGFR 20 外顯子 T790M突變陰性；

b) 既往接受第 1 代或第 2 代 EGFR-TKI（如：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）治療，在治療中或治

療失敗后經(jīng)組織學(xué)或血液學(xué)證實存在 EGFR 20 外顯子 T790M 突變陽性，后續(xù)接受第 3 代EGFR-TKI（如：奧希

替尼或其它已在中國上市的第 3 代 EGFR-TKI）治療并失??；（如果第 1 代或第 2 代 EGFR-TKI 治療失敗后無

T790M 檢測結(jié)果，必需滿足服用第 3 代 EGFR-TKI 超過 6個月后疾病進展；如果服用臨床研發(fā)階段的 3 代

EGFR-TKI 疾病進展后改用已上市的第 3 代 EGFR-TKI 治療仍有效，必需滿足后者治療時間超過 6 個月后發(fā)生疾

病進展）；

c) 既往初診 EGFR 突變 NSCLC 時即接受第 3 代 EGFR-TKI（如：奧希替尼或其它已在中國上市的第 3 代 EGFR-

TKI）治療并失敗

6) 必須至少有一個可測量病灶作為靶病灶（根據(jù) RECIST V1.1），位于既往放療照射野內(nèi)或局部治療后的可測量病灶如果證實發(fā)生進展，亦可選為靶病灶；

7) 東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分（ECOG PS）為 0～1 分；

8) 預(yù)計生存時間 ≥3 個月；

9) 篩選時的實驗室結(jié)果必須符合以下要求：

a) 血常規(guī)：中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）≥ 1.5 × 109 /L，血小板計 數(shù)（PLT）≥ 100 × 109 /L，血紅蛋白（HGB）≥ 90 g/L（7 日 內(nèi)無輸血或無促紅細胞生成素依賴性）；

b) 肝功能：總膽紅素（TBIL）≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）；不存在 肝轉(zhuǎn)移受試者其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移 酶（AST）≤ 2.5 倍 ULN，肝轉(zhuǎn)移受試者其 ALT 和 AST ≤ 5 倍 ULN；

c) 腎功能：血清肌酐（Cr）≤1.5 倍 ULN 或 Cr 清除率≥60 mL/min （Cockcroft-Gault 公式），且尿常規(guī)檢測結(jié)果顯示尿蛋白（UPRO） < 2+ 或 24 小時尿蛋白定量<1g；

d) 研究治療前 7 天內(nèi)，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≤1.5 倍 ULN，且部 分促凝血酶原時間（PTT）或活化部分凝血活酶時間（APTT）≤ 1.5 倍ULN；

10) 對于育齡期女性受試者，應(yīng)在接受首次研究藥物給藥（第 1 周期，第 1 天）之前的 3 天內(nèi)呈尿液或血清妊娠試驗陰性。如果尿液妊娠試驗結(jié) 果無法確認(rèn)為陰性，則要求進行血液妊娠試驗；

11) 預(yù)計研究方案依從性良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)

1) 腫瘤組織學(xué)或細胞學(xué)病理證實合并小細胞肺癌成分，或鱗癌成分超過 10%；

2) 當(dāng)前正在參與干預(yù)性臨床研究治療，或在首次給藥前 4 周內(nèi)接受過其 他試驗藥物或使用過試驗器械治療；

3) 既往接受過除 EGFR-TKI 以外的針對晚期非鱗 NSCLC 的系統(tǒng)抗腫瘤 治療（包括配合放療使用的細胞毒化療）；

4) 既往使用過抗PD-1、抗 PD-L1、抗程序性死亡受體配體 2（PD-L2） 或抗細胞毒T 淋巴細胞相關(guān)抗原 4（CTLA-4）藥物或作用于 T 細胞協(xié) 同刺激或檢查點通路的任何其它藥物（如OX40、CD137 等）；

5) 首次給藥前 2 周內(nèi)接受過EGFR-TKI 治療；

6) 首次給藥前 2 周內(nèi)接受過具有抗腫瘤適應(yīng)癥的中草藥或免疫調(diào)節(jié)作用 的藥物（包括胸腺肽、干擾素、白介素，除外為控制胸水局部使用）的 系統(tǒng)性全身治療；

7) 首次給藥前 7 天內(nèi)接受過姑息性放射治療。對于首次給藥前 7 天前接 受過姑息性放射治療的患者，必須滿足下述所有條件方可入組：目前不存在任何放療相關(guān)的毒性反應(yīng)，不需要服用糖皮質(zhì)激素，排除放射性肺炎；首次給藥前 6 個月內(nèi)接受過>30 Gy 的肺部放射治療；

8) 首次給藥前4 周內(nèi)接受過減毒活疫苗（或計劃在研究期間接受活疫苗）； 注：允許首次給藥前 4 周內(nèi)接受針對季節(jié)性流感的注射用滅活病毒疫苗；但是不允許接受減毒活流感疫苗；

9) 首次給藥前 4 周內(nèi)接受過大中型手術(shù)，或未愈合的手術(shù)切口、潰瘍或骨折；

10) 在首次接受研究藥物前 48 小時內(nèi)進行過小手術(shù)（如：使用局部麻醉的門診/住院手術(shù)、中心靜脈置管）；

11) 研究首次給藥前 7 天內(nèi)正在接受任何其他形式的免疫抑制療法，不包括噴鼻、吸入性或其他途徑的局部糖皮質(zhì)激素或生理劑量的全身性糖皮質(zhì)激素（≤10 mg/天的潑尼松或等劑量藥物）；

12) 首次給藥前 1 年內(nèi)存在需要糖皮質(zhì)激素治療的非感染性肺炎病史或當(dāng)前存在間質(zhì)性肺疾?。?

13) 首次給藥前 2 年內(nèi)發(fā)生過需要全身性治療（例如使用緩解疾病藥物、皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑）的活動性自身性免疫疾病。替代療法（例如甲狀腺素、胰島素或者用于腎上腺或垂體機能不全的生理性皮質(zhì)類固醇等）不視為全身性治療；

14) 有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；對于無癥狀腦轉(zhuǎn)移或經(jīng)過腦轉(zhuǎn)移病灶治療后癥狀穩(wěn)定≥2 周的患者，只要符合下列所有標(biāo)準(zhǔn)，可參與本項研究：中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外有可測量的病灶；無腦膜、中腦、腦橋、小腦、延髓或脊髓轉(zhuǎn)移；既往無顱內(nèi)出血史；首劑研究藥物前 14 天停止激素治療；

15) 在開始治療前，尚未從任何干預(yù)措施引起的毒性和/或并發(fā)癥中充分恢復(fù)（即，≤1 級或達到基線要求的水平，不包括乏力或脫發(fā)）；

16)首次給藥前 3 個月內(nèi)有咯血史，每次咳出的血量大于 2.5 mL 或累計 日咳血量大于 10 ml；

17) 首次給藥前 2 周內(nèi)，連續(xù)使用阿司匹林（>325 mg/天）或其他已知可以抑制血小板功能的非甾體抗炎藥；

18)首次給藥前 2 周內(nèi)，使用過全劑量口服或胃腸外抗凝血藥或血栓溶解劑進行治療。但允許預(yù)防性使用抗凝血藥；

19) 有遺傳性出血傾向或凝血功能障礙，或血栓病史：在入選治療前 6 個月內(nèi)發(fā)生過任何動脈血栓、栓塞或缺血，如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、腦血管意外。在入組前 3 個月內(nèi)有深靜脈血栓或其它任何嚴(yán)重血栓栓塞的病史（植入式靜脈輸液港或?qū)Ч茉葱匝ㄐ纬?，或淺表靜脈血

栓形成不被視為“嚴(yán)重”血栓栓塞）；

20) 經(jīng)治療未控制的高血壓（收縮壓大于140 mmHg和/或舒張壓大于90 mmHg）、有高血壓危象或高血壓腦病史；經(jīng)治療未控制的高血糖（空腹血糖>8.9 mmol/L）；

21)不能或不愿接受葉酸或維生素B12補充的受試者；

22) 存在臨床上不可控制的第三間隙積液（如胸腔積液/心包積液，不需要引流積液或停止引流3天積液無明顯增加的患者可以入組）；

23) 任何不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾?。喊ǖ幌抻诨顒有愿腥尽⒊溲孕牧λソ遊紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分類 ≥ II級]、需要藥物治療的嚴(yán)重心律失常、肝臟、腎臟或代謝性疾病；I型、II型呼吸衰竭；腫瘤壓迫重要臟器（如食管），壓迫上腔靜脈或侵犯縱隔大血管、心臟等；既往6個月內(nèi)有胃腸道穿孔和/或瘺管病史，腸梗阻病史，廣泛腸切除、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎或長期慢性腹瀉；

24) 接受過實體臟器或血液系統(tǒng)移植，角膜移植除外；

25) 已知有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史（即HIV 1/2抗體陽性），已 知的活動性梅毒；

26) 活動性或現(xiàn)階段需要醫(yī)學(xué)干預(yù)的結(jié)核病，包括但不限于肺結(jié)核；

27) 未經(jīng)治療的活動性乙型肝炎；注：符合下列標(biāo)準(zhǔn)的乙肝患者符合入選條件：首次給藥前乙型肝炎病毒（HBV ）載量必須<1000 拷貝/ml （200IU/ml）或低于檢測下限，應(yīng)在整個研究化療藥物治療期間接受抗HBV治療避免病毒再激活。

28)對于 乙型 肝炎 核心 抗體 （HBcAb ）（+ ）、乙 型肝 炎表 面抗原（HBsAg）（-）、乙型肝炎表面抗體（HBsAb）（-）和HBV病毒載量（-）的受試者，不需要接受預(yù)防性抗HBV治療，但是需要密切監(jiān)測病毒再激活;活動性的丙型肝炎病毒（HCV）感染受試者（HCV抗體陽性且HCV-RNA水平高于檢測下限）；

29) 在隨機前5年內(nèi)患有NSCLC以外的惡性腫瘤，除了充分治療的宮頸原位癌、基底細胞或鱗狀上皮細胞皮膚癌、根治術(shù)后的局部前列腺癌、根治術(shù)后的導(dǎo)管原位癌或甲狀腺乳頭狀癌；

30) 已知對信迪利單抗、IBI305、培美曲塞、順鉑其活性成分和/或任何輔料有的重度過敏反應(yīng)（≥3級）；

31) 妊娠或哺乳期女性或準(zhǔn)備在研究期間妊娠或哺乳的女性；

32) 對于存在受孕風(fēng)險的男性或女性，不同意在研究藥物使用期間以及最后一次給藥后90天內(nèi)采用高效避孕措施（詳見章節(jié)4.3）。

33) 有酗酒或藥物濫用史；

34) 其他研究者認(rèn)為不適合入組的情況。