1.男性或女性,年齡18~75歲(含18歲和75歲)
2.由研究者判斷適合采取HB002.1T聯(lián)合3個(gè)不同化療方案治療的,且經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期實(shí)體瘤患者,包括胃癌、卵巢癌、宮頸癌、頭頸部癌、肺癌、膽道腫瘤、胰腺癌、膀胱癌和鼻咽癌等(不限于上述瘤種)
3.HB002.1T首次給藥前4周內(nèi)未接受過(guò)放療、化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療或免疫治療等抗腫瘤治療(絲裂霉素和亞硝基脲類(lèi)為距末次用藥至少6周,口服氟尿嘧啶類(lèi)和小分子靶向藥物為首次使用研究藥物前2周或藥物的5個(gè)半衰期內(nèi)(以時(shí)間長(zhǎng)的為準(zhǔn));全身或局部姑息性放療完成至少4周;首次使用研究藥物前2周內(nèi)未使用有抗腫瘤適應(yīng)癥的中藥
4.既往未接受抗血管生成的靶向藥物,如貝伐單抗、雷莫蘆單抗、阿帕替尼或瑞戈非尼等
5.至少存在1個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶(按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))
6.ECOG為0或1分
7.預(yù)計(jì)生存期不少于12周
8.必需滿(mǎn)足下列實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):
a.篩選前2周內(nèi)未使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)治療,且絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.0×10?/L
b.篩選前2周內(nèi)未接受輸血支持治療,且血紅蛋白≥100 g/L
C.篩選前2周內(nèi)未使用重組人促血小板生成素等支持治療,且血小板計(jì)數(shù)≥100×10?/L
d.血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)或肌酐清除率≥60 mL/min
e.總膽紅素≤1.5×ULN
f.血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≤2.5×ULN;若研究者g.判斷由于腫瘤肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致其升高時(shí),ALT和AST≤5×ULN電解質(zhì):血鉀≥3.0 mmol/L,血鈣≥2.0 mmol/L
h.凝血酶原時(shí)間(PT)≤1.2×ULN,部分促凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)≤1.2×ULN
i.尿試紙檢測(cè)結(jié)果顯示尿蛋白<1+;若尿蛋白≥1+,需滿(mǎn)足24小時(shí)尿蛋白含量<1 g
9.既往治療的毒性已恢復(fù)至1級(jí)[采用NCI CTCAE 5.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)](脫發(fā)等研究者判斷無(wú)安全風(fēng)險(xiǎn)的毒性除外)
10.育齡女性和男性必須同意在簽署知情同意書(shū)后,同意在研究期間及HB002.1T末次給藥后3個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施,育齡期的女性患者在篩選期的妊娠試驗(yàn)結(jié)果必須為陰性;
11.受試者須自愿簽署知情同意書(shū)
12.受試者能夠與研究者進(jìn)行良好的溝通并能夠遵守研究相關(guān)規(guī)定
1.伴有已確診的活動(dòng)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和/或癌性腦膜炎的患者;但在開(kāi)始研究前已接受治療且已達(dá)到臨床穩(wěn)定3個(gè)月的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者可以入組
2.乙型肝炎病毒表面抗原(HbsAg)陽(yáng)性且乙肝病毒載量(HBV-DNA)高于當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)下限值、丙型肝炎病毒抗體(抗-HCV )陽(yáng)性且丙肝病毒載量(HCV-RNA)高于當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)下限值、或人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體(抗-HIV )檢查結(jié)果呈陽(yáng)性
3.有器官移植病史者
4.已知受試者既往對(duì)大分子蛋白制劑/單克隆抗體,或已知對(duì)本研究試驗(yàn)藥物和化療藥物組成成分或輔料過(guò)敏者
5.HB002.1T首次治療前4周內(nèi)接受過(guò)其它臨床試驗(yàn)藥物者
6.篩選前4周內(nèi)接受過(guò)大型手術(shù)治療者
7.篩選前2天之內(nèi)接受過(guò)較小的手術(shù)操作(包括置管,不包括經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管術(shù))
8.抗高血壓治療后收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg的患者(基線(xiàn)期允許使用一種抗高血壓藥物,復(fù)方制劑被認(rèn)定為2種)
9.篩選前4周受試者存在需要系統(tǒng)性抗生素治療的活動(dòng)性感染,或在篩選期間,首次給藥前發(fā)生原因不明發(fā)熱>38.5 ℃
10.篩選前4周內(nèi)出現(xiàn)過(guò)咳血或咯血者(定義為咳出或咯出≥1茶匙鮮血或小血塊或只咳血無(wú)痰液),但不排除痰中帶血者
11.患有以下嚴(yán)重的合并癥:
a.既往有動(dòng)脈血栓栓塞事件,NCI CTCAE 5.0 3級(jí)以上的靜脈血栓栓塞
b.既往或目前患有持續(xù)的出血性疾病或凝血功能障礙性疾病
c.目前有肝功能異常引起的顯性黃疸和/或凝血障礙
d.篩選前4周內(nèi)有加重的慢性阻塞性肺?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)或其他需要住院治療的呼吸系統(tǒng)疾病者
e.篩選前6個(gè)月內(nèi)有腹腔內(nèi)膿腫或急性胃腸道出血病史者
f.篩選前6個(gè)月內(nèi)存在食管胃底靜脈曲張,潰瘍未愈,傷口未愈或骨折的患者
g.篩選前6個(gè)月內(nèi)存在具有臨床意義(如活動(dòng)性)的心腦血管疾病,包括但不限于透壁性心肌梗死(myocardial infarction,MI)、不穩(wěn)定型心絞痛、紐約心臟病協(xié)會(huì)分類(lèi)≥II級(jí)充血性心力衰竭、藥物無(wú)法控制的嚴(yán)重心律失常、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)、腦血管意外(cerebral vascular accident,CVA)、高血壓危象或高血壓腦病等
h.胃腸失調(diào)或可能引起消化道出血或者穿孔的狀況(如十二指腸潰瘍、腸梗阻、急性克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、大面積胃和小腸切除等)?;加新钥肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的患者(除全結(jié)腸和直腸切除者),即使在非活動(dòng)期,也應(yīng)排除
i.患有遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌或家族性腺瘤性息肉病綜合征者
j.既往有腸穿孔、腸瘺史,而經(jīng)手術(shù)治療后未痊愈者
k.研究者認(rèn)為會(huì)顯著影響口服藥物吸收的情況(僅限隊(duì)列1)
12.在首次接受研究治療前10天內(nèi)使用或正在使用華法林,肝素或阿司匹林(>325 mg/天)或其它已知可以抑制血小板功能的非甾體抗炎藥;或接受雙嘧達(dá)莫,噻氯匹定,氯吡格雷或西洛他唑治療者
13.既往有明確的神經(jīng)或精神障礙史,如癲癇,癡呆,依從性差者
14.娠期或哺乳期女性
15.經(jīng)研究者評(píng)估由于其他原因不適合參加該試驗(yàn)的受試者