1) 自愿簽署知情同意書,了解本研究并愿意遵循方案而且愿意完成所有試驗(yàn)程序;
2) 男女不限,年齡≥18 歲;
3) 符合 2016 年 WHO 的淋巴組織類的標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)組織病理學(xué)診斷的復(fù)發(fā)或難治性 CD20 陽(yáng)性的 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL),包括但不限于濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤(MZL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT-L)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)/慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)等。上述各類型 B-NHL 原則上需接受過 2 線或 2 線以上標(biāo)準(zhǔn)方案治療失?。ㄌ貏e情況下,研究者可與申辦方酌情商議):
a) FL/MZL/MCL等亞型的患者至少有一種方案含抗CD20單克隆抗體單藥或聯(lián)合治療;
b) 分型為 CLL/SLL 的患者需接受過 BTK 抑制劑(如伊布替尼)治療;
注:復(fù)發(fā)定義為經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)方案充分治療達(dá)緩解后疾病進(jìn)展;難治性定義經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)方案充分治療未獲緩解,或治療期間/充分治療結(jié)束 6 個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展。
4) 劑量遞增階段至少有一個(gè)可測(cè)量或可評(píng)估腫瘤病灶;研究擴(kuò)展階段至少有一個(gè)可測(cè)量腫瘤病灶。可測(cè)量病灶:淋巴結(jié)最長(zhǎng)直徑≥15mm,其他部位轉(zhuǎn)移病灶≥10mm;之前接受過放療等局部治療的病灶,如果已被證明疾病進(jìn)展,視為可測(cè)量病灶;
5) 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分體能狀態(tài)為 0~2 分;
6) 預(yù)計(jì)生存期至少 3 個(gè)月;
7) 既往抗腫瘤治療離本研究首次給藥間隔需滿足以下情況:
? 既往接受過抗 CD20 單抗,需停藥大于 4 周;
? 既往接受過 CAR-T 細(xì)胞治療,洗脫期需大于 4 周;
? 既往使用過化療藥物者,需停藥 3 周以上;
? 既往接受過小分子靶向治療者需停藥超過 1 周或 5 個(gè)藥物半衰期(以時(shí)間長(zhǎng)者為準(zhǔn));
? 既往接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療者需停藥 8 周以上;
? 既往接受過較大手術(shù)、姑息放療、使用過其他抗腫瘤藥物(包括大分子靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、具有明確抗腫瘤作用及非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥的中成藥等)者需間隔4 周以上;
8) 已從以前治療的毒性反應(yīng)中恢復(fù)至 CTCAE v5.0 等級(jí)評(píng)分≤ 1 級(jí)(殘留的脫發(fā)效應(yīng)除外)或基線水平;
9) 有適宜的器官及造血功能:
? 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)≥1.0×109/L(首次給藥前1 周內(nèi)未用短效升白藥,首次給藥前 3 周內(nèi)未用長(zhǎng)效升白藥);
? 患者首次給藥前 2 周內(nèi)未接受過血小板輸注治療及促血小板生成素(TPO)治療,且血小板≥75×109/L;
? 患者首次給藥前 2 周內(nèi)未接受過紅細(xì)胞輸注治療,8周內(nèi)未接受過促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療,且血紅蛋白≥90g/L;
? 血清肌酐≤1.5 倍正常值上限(ULN)或內(nèi)生肌酐清除率(CCr)≥50mL/min;對(duì)基線時(shí)尿試紙檢測(cè)顯示尿蛋白≥2+的患者,需進(jìn)行 24 小時(shí)尿蛋白定量檢測(cè),其結(jié)果應(yīng)<1g;
? 未累及肝臟的患者谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≤3.0 倍 ULN;累及肝臟患者 AST 和ALT≤5.0 倍 ULN;
? 血清總膽紅素(TBIL)≤1.5 倍 ULN(未累及肝臟)或≤3.0 倍 ULN 且累及肝臟;
? 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤2 倍 ULN,或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)≤1.5 倍 ULN;10) 有生育能力的女性在首次給藥前 7 天內(nèi)的血妊娠試驗(yàn)為陰性;任何有生育能力的男性和女性患者必須同意在整個(gè)試驗(yàn)期間以及試驗(yàn)結(jié)束后半年內(nèi)使用有效的避孕方法。根據(jù)研究者的判斷,患者有生育能力是指:他/她生物學(xué)上有能力有孩子以及有正常的性生活。沒有生育能力的女性患者(即,滿足至少 1 條以下標(biāo)準(zhǔn)):
已行子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù),或經(jīng)醫(yī)學(xué)確認(rèn)卵巢衰竭,或醫(yī)學(xué)確認(rèn)為絕經(jīng)后(無病理性或生理性原因的情況下,至少連續(xù) 12 個(gè)月停經(jīng))。
1) 活動(dòng)期中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)淋巴瘤(有 CNS 疾病癥狀的患者必須進(jìn)行腰穿及核磁共振(MRI)檢查以排除活動(dòng)性 CNS淋巴瘤);
2) 曾接受過異基因造血干細(xì)胞移植及其他器官移植(自體造血干細(xì)胞移植者除外);
3) 在首次給藥前 4 周內(nèi)或計(jì)劃在研究期間接受減毒活疫苗;
4) 過去 5 年內(nèi)有惡性腫瘤病史的患者,但皮膚基底細(xì)胞癌或皮膚鱗狀細(xì)胞癌、原位黑色素瘤和宮頸原位癌徹底治愈患者和/或癌癥已治愈無疾病或至少 5 年連續(xù)無疾病的任何惡性腫瘤患者除外;
5) 患有活動(dòng)性自身免疫性疾病或有病史且有可能復(fù)發(fā)的患者(如:全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、自身免疫性甲狀腺疾病、多發(fā)性硬化,血管炎、腎小球腎炎等),或高風(fēng)險(xiǎn)的患者。但以下患者(包括但不限于),若研究者評(píng)估疾病穩(wěn)定可考慮入組:
? 只需接受激素替代治療的自身免疫性甲狀腺功能減退癥;
? 無需進(jìn)行全身治療的皮膚疾?。ㄈ鐫裾睿俭w表 10%以下的皮疹);
6) 首次給藥前 28 天內(nèi)經(jīng)歷過大手術(shù)或預(yù)期在本研究期間有重大手術(shù)的患者;
7) 篩選前 6 個(gè)月內(nèi)受試者存在深靜脈栓塞或肺動(dòng)脈栓塞;
8) 首次給藥前 7 天內(nèi)或研究期間需要接受全身用皮質(zhì)類固醇(>10mg/天潑尼松或等效劑量)或其他免疫抑制藥物治療的受試者,但不包括噴鼻、吸入性或其他途徑的局部糖皮質(zhì)激素或生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素;
9) 需長(zhǎng)期口服阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥、氯吡格雷等抑制小板聚集的藥物(研究者評(píng)估認(rèn)為可以暫停治療,且符合入組的患者除外)
10) 現(xiàn)患有急性肺部疾病,間質(zhì)性肺病,例如間質(zhì)性肺炎(由于放化療誘發(fā)局部間質(zhì)性肺炎除外),肺纖維化等;
11) 經(jīng)治療未穩(wěn)定控制的系統(tǒng)性疾病,如糖尿病、嚴(yán)重的器質(zhì)性心腦血管疾??;
12) 患者心臟符合以下任何一種情況:
? 左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤55%;
? 紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)Ⅱ級(jí)及以上充血性心力衰竭或活動(dòng)性心臟疾??;
? 需要治療的嚴(yán)重心律失常(經(jīng)研究者判斷對(duì)試驗(yàn)無影響的房顫、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速除外);
? QTc 間期男性≥450ms、女性≥470ms(QTcB=QT/RR1/2);
? 給藥前 6 個(gè)月內(nèi)有過心肌梗死或搭橋、支架手術(shù);
? 其他經(jīng)研究者判斷不適合入組的心臟疾??;
13) 人類免疫缺陷病毒(HIV)感染,篩選期乙肝表面抗原(HBsAg)和/或乙肝核心抗體(HBcAb)陽(yáng)性,且 HBV-DNA高于可測(cè)量下限;篩選期 HCV 抗體陽(yáng)性且 HCV-RNA 高于可測(cè)量下限的患者;
14) 篩選時(shí)有不可控的嚴(yán)重的活動(dòng)性感染證據(jù)(例如敗血癥、菌血癥、真菌血癥、病毒血癥等);
15) 已知受試者既往對(duì)大分子蛋白制劑/單克隆抗體,以及任何試驗(yàn)藥物組成成分發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)者(CTCAE v5.0 分級(jí)≥3級(jí));
16) 本研究首次給藥前 4 周內(nèi)參加過其他干預(yù)性藥物或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn),或正在接受其他臨床試驗(yàn)治療(非干預(yù)性研究除外);
17) 既往有明確的神經(jīng)或精神障礙史,如癲癇、癡呆,依從性差者;
18) 妊娠期或哺乳期女性;
19) 研究者認(rèn)為由于其他原因不適合參加該試驗(yàn)的患者,如篩選期疾病快速進(jìn)展等。