胰腺癌為什么特別難治？希望在哪里？

（一）

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和科學(xué)的發(fā)展，癌癥患者的整體生存率已經(jīng)普遍大幅上升。但有些癌種所面臨的挑戰(zhàn)依然巨大，比如胰腺癌。

為什么它的治療效果總是長(zhǎng)期墊底？這背后有哪些生物學(xué)原因？

1970年，胰腺癌的生存率是2.5％，過(guò)了40年，依然只有8.2％，最近隨著手術(shù)后輔助化療的改進(jìn)，又有了一些進(jìn)步，但還是屬于最危險(xiǎn)的腫瘤類型之一。在美國(guó)，雖然它發(fā)病率排不進(jìn)前10，但每年因它去世的患者數(shù)量，無(wú)論男女都排名第4。

為什么胰腺癌這么危險(xiǎn)？戰(zhàn)勝它的希望在哪里呢？

在我看來(lái)，胰腺癌難治主要有3個(gè)原因。

●  很難早期發(fā)現(xiàn)

●  缺乏好的靶向藥

●  腫瘤微環(huán)境復(fù)雜

正是這3點(diǎn)導(dǎo)致了胰腺癌治療效果不好，但同時(shí)，它們也指明了科研方向，是未來(lái)戰(zhàn)勝胰腺癌的希望所在。

（二）

先說(shuō)第一點(diǎn)：胰腺癌很難早期發(fā)現(xiàn)。

任何腫瘤，都是早發(fā)現(xiàn)，早治療，早治愈。

早期腫瘤治療簡(jiǎn)單，通常手術(shù)或放療這種局部治療就夠了，生存率往往接近100％。而晚期腫瘤治療復(fù)雜很多，生存率也有明顯差距。

美國(guó)的乳腺癌之所以生存率特別高，重要的原因就是因?yàn)樵缙诎l(fā)現(xiàn)比例很高。

一是由于乳腺癌早期就有癥狀（乳頭溢液，皮膚改變，出現(xiàn)包塊等）；二是器官在表面，腫塊可以被直接摸到；三是由于乳腺癌有比較好的篩查手段（鉬靶）。

而胰腺癌三個(gè)都不沾。

早期沒(méi)有明顯癥狀，腫塊無(wú)法直接被摸到，目前也沒(méi)有簡(jiǎn)單的篩查手段。

這導(dǎo)致胰腺癌一般發(fā)現(xiàn)就是晚期，基本診斷的時(shí)候都已經(jīng)轉(zhuǎn)移。能手術(shù)的胰腺癌患者生存期更長(zhǎng)，但很遺憾，這類早期一些的患者比例只有15％左右。

膽管癌、肝癌、卵巢癌等腹腔內(nèi)的腫瘤，也都因?yàn)轭愃频囊恍┰颍砥诒壤芨?，治療效果不好?/p>

胰腺癌其實(shí)并不是完全無(wú)法篩查。依靠針對(duì)性的影像學(xué)檢查，包括內(nèi)鏡超聲、增強(qiáng)CT或核磁共振，是有可能早點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的。

但問(wèn)題是上述方法太麻煩，而且太貴了，所以只能用于高危人群，比如有家族胰腺癌史的人。由于胰腺癌整體發(fā)病率低，讓沒(méi)有癥狀的老百姓去做這些檢測(cè)，注定了絕大多數(shù)都是浪費(fèi)錢，這樣的篩查是很難推廣的。

我們需要更簡(jiǎn)單和便宜的篩查手段；在我看來(lái)，這比開發(fā)新藥更加重要。

幸運(yùn)的是，由于商業(yè)價(jià)值巨大，胰腺癌篩查的研究投入很大，很多公司都在嘗試。有的檢測(cè)基因變化，有的檢測(cè)代謝產(chǎn)物，有的檢測(cè)血糖指標(biāo)，也有的使用綜合手段?；蛟S在不久的將來(lái)，一滴血查胰腺癌就會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。

（三）

胰腺癌治療面臨的第二個(gè)困難，是缺乏靶向藥物。

有效的靶向藥能迅速改變患者命運(yùn)。過(guò)去10多年，攜帶EGFR突變或ALK融合突變的非小細(xì)胞肺癌患者生存質(zhì)量大幅提高，生存期顯著延長(zhǎng)，最大的功臣就是相應(yīng)的靶向藥，從1代到2代，再到最近的3代藥。

任何腫瘤細(xì)胞都有基因突變，胰腺癌也不例外，只不過(guò)它不是EGFR或ALK突變，所以沒(méi)法直接用肺癌的藥。

胰腺癌中最常見(jiàn)的是KRAS基因突變，80％以上患者都攜帶這個(gè)突變。KRAS是最常見(jiàn)的致癌基因，沒(méi)有之一。無(wú)數(shù)研究都表明，只要能抑制胰腺癌細(xì)胞的突變KRAS活性，就能有效控制腫瘤生長(zhǎng)，殺死癌細(xì)胞。

但問(wèn)題是，經(jīng)過(guò)幾十年的研究，針對(duì)KRAS的靶向藥還沒(méi)有被成功開發(fā)出來(lái)。

除了胰腺癌，肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、膽管癌里也都有一部分是KRAS突變導(dǎo)致的，由于缺乏好藥，目前這類患者整體治療效果都不太好。

無(wú)論從科學(xué)角度，還是商業(yè)角度，KRAS靶向藥都是制藥界的圣杯。誰(shuí)能開發(fā)出KRAS靶向藥，誰(shuí)就會(huì)名垂青史，也肯定會(huì)發(fā)大財(cái)。因此，雖然過(guò)去幾十年持續(xù)失敗，但大家從來(lái)沒(méi)有放棄，不斷有新的方法被嘗試。

最近幾年，又有新的曙光出現(xiàn)。

2013年，《自然》雜志發(fā)表突破性論文，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的研究者用新的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物，能抑制KRAS G12C這種特殊的突變蛋白活性。

很快，一批生物技術(shù)公司參與進(jìn)來(lái)，開始用新思路來(lái)開發(fā)KRAS靶向藥。

經(jīng)過(guò)幾年的努力，2019年有兩個(gè)新藥已經(jīng)正式進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，分別是來(lái)自Amgen（安進(jìn)）的AMG510和Mirati 的MRTX849，這倆藥都是針對(duì)KRAS G12C這個(gè)特殊突變亞型的。第一批患者已經(jīng)開始治療了，非常期待看到臨床數(shù)據(jù)。

KRAS靶向藥還在開發(fā)早期，但另一類靶向藥在胰腺癌中已經(jīng)成功了！

這就是PARP抑制劑，一類針對(duì)PARP蛋白的靶向藥。

上市的PARP抑制劑有好幾個(gè)，主要被批準(zhǔn)用于卵巢癌和乳腺癌，治療效果最好的人群是攜帶BRCA1/2基因突變的患者。有趣的是，胰腺癌中也有5％-9％的患者攜帶BRCA1/2基因突變。研究發(fā)現(xiàn)，這些患者也可以從PARP抑制劑中獲益。

就在2019年2月，PARP抑制劑奧拉帕利的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)取得成功，與安慰劑相比，顯著延長(zhǎng)了攜帶胚系BRCA基因突變的胰腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

僅僅兩個(gè)月以后，在2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，另一個(gè)PARP抑制劑蘆卡帕利（Rucaparib）也在晚期胰腺癌中展現(xiàn)療效。19例患者中，7例患者腫瘤都顯著縮小，包括1例完全緩解和6例部分緩解。

我相信，PARP抑制劑被批準(zhǔn)上市治療BRCA1/2突變胰腺癌，只是個(gè)時(shí)間問(wèn)題。

（四）

假如開發(fā)除了能殺死胰腺癌細(xì)胞的藥物，比如KRAS抑制劑，是不是就一定能成功呢？

還不一定！因?yàn)橹委熞认侔┻€有第三個(gè)挑戰(zhàn)，就是腫瘤的微環(huán)境特殊，藥物很難進(jìn)去。

就像每個(gè)人都生活在特定環(huán)境（包括自然環(huán)境和社會(huì)環(huán)境）中，每個(gè)腫瘤細(xì)胞也處在自己特定的微環(huán)境中。這個(gè)微環(huán)境由其它細(xì)胞，還有各種有機(jī)和無(wú)機(jī)的化學(xué)成分組成。微環(huán)境對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、耐藥等特性都非常重要。

胰腺癌的微環(huán)境非常奇特，最大的特點(diǎn)就是“裹得嚴(yán)實(shí)”：各種各樣的微環(huán)境細(xì)胞及它們分泌的各種成分，包括大量透明質(zhì)酸（玻尿酸），形成了“間質(zhì)”，就像一個(gè)強(qiáng)大的保護(hù)罩，把腫瘤細(xì)胞包裹在中間。

大家可能想象不到，一個(gè)胰腺癌腫瘤里，只有10％-20％是真正的腫瘤細(xì)胞，剩下的80％-90％都屬于間質(zhì)成分，它們都是癌細(xì)胞的幫兇。

再好的藥，碰不到癌細(xì)胞，也就無(wú)法發(fā)揮效果。胰腺癌周圍的層層保護(hù)，不僅讓藥進(jìn)不去，甚至連免疫細(xì)胞也進(jìn)不去。這導(dǎo)致無(wú)論化療，還是最近的PD-1免疫療法，對(duì)胰腺癌效果都不好。

相反，白血病之所以整體治療效果比較好，一個(gè)很大的原因，就是癌細(xì)胞周圍的微環(huán)境沒(méi)有這么強(qiáng)的保護(hù)性。事實(shí)上，絕大多數(shù)白血病癌細(xì)胞就在血液循環(huán)里獨(dú)自漂流，只能自求多福。一旦遇到強(qiáng)大的化療藥、靶向藥之類，很容易就被殺死了。

因此，科學(xué)家普遍認(rèn)為，要突破胰腺癌細(xì)胞治療的瓶頸，需要雙管齊下：一方面要攻擊癌細(xì)胞，另一方面要削弱保護(hù)癌細(xì)胞的微環(huán)境。

怎么削弱微環(huán)境呢？目前還沒(méi)有定論，科學(xué)家在嘗試各種各樣的辦法。

比如，美國(guó)一家名為Halozyme的生物技術(shù)公司在試“透明質(zhì)酸酶（PEGPH20）”。前面說(shuō)了，透明質(zhì)酸，也就是美容用的玻尿酸，是胰腺癌間質(zhì)的重要成分。透明質(zhì)酸酶，顧名思義，是專門降解透明質(zhì)酸的酶。動(dòng)物模型中，使用這個(gè)酶能有效清除間質(zhì)中的透明質(zhì)酸，增加化療和免疫治療在胰腺癌中的治療效果。受此鼓勵(lì)，“透明質(zhì)酸酶+化療”、“透明質(zhì)酸酶+免疫療法”的多個(gè)臨床試驗(yàn)正在胰腺癌中積極開展，期待有好消息。

還有更多的研究正在進(jìn)行。

比如，2019年美國(guó)科學(xué)家在頂尖雜志《自然》上發(fā)文，發(fā)現(xiàn)LIF蛋白，一種生長(zhǎng)因子，是胰腺癌細(xì)胞和微環(huán)境細(xì)胞之間溝通的重要信號(hào)，如果抑制它，就可能打破保護(hù)，讓藥物更好地殺死腫瘤細(xì)胞。

（五）

總結(jié)一下，胰腺癌目前治療效果不佳，不是偶然的，背后有多個(gè)重要的生物學(xué)原因。要想戰(zhàn)勝它，我們需要多管齊下。

第一，要找到便宜有效的篩查手段，讓更多早期胰腺癌能被發(fā)現(xiàn)。

第二，要開發(fā)針對(duì)胰腺癌中KRAS突變蛋白的靶向藥。

第三，要找到消除胰腺癌間質(zhì)保護(hù)的辦法。

突破這三點(diǎn)，我們就有希望看到胰腺癌早日被攻克，成為一種慢性?。?/p>

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