10年時間，花費10億美元，研發(fā)一款新藥，無論是利益的驅(qū)動，還是拯救萬千患者的成就感，藥企的這一行為都值得我們尊敬。

　　一款新藥從研發(fā)到上市都需要經(jīng)過哪些流程?每一步又有哪些經(jīng)驗可以借鑒?本文以小分子藥物為例，試著做了一個梳理，希望能對您有所幫助。

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　　臨床前研究

　　1.研究開發(fā)(一般 2-3年)

　　實驗室研究，尋找治療特定疾病的具有潛力的新化合物。

　　藥物靶點的發(fā)現(xiàn)及確認

　　這是所有工作的起點，只有確定了靶點，后續(xù)所有的工作才有展開的依據(jù)。

　　化合物的篩選與合成

　　根據(jù)靶點的空間結(jié)構(gòu)，從虛擬化合物庫中篩選一系列可匹配的分子結(jié)構(gòu)，合成這些化合物，它們被稱為先導(dǎo)化合物。

　　活性化合物的驗證與優(yōu)化

　　不是所有先導(dǎo)化合物都能符合要求，在這個階段需要通過體外細胞試驗驗證，初步篩選出活性高、毒性低的化合物，并根據(jù)構(gòu)效關(guān)系進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，這些化合物稱為藥物候選物。

　　同時也存在一個化合物對目標 A 靶點沒有作用，卻有可能對其他的 B 靶點、C 靶點有非常好活性的情況，暫且不表。

　　2.臨床前實驗(一般 2-4年)

　　這一階段目的，一是評估藥物的藥理和毒理作用，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況(ADME)。二是進行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等研究(CMC)。

　　第一部分的實驗需要在動物層面展開，細胞實驗的結(jié)果和活體動物實驗的結(jié)果有時候會有很大的差異。這一步的目的是確定藥物的有效性與安全性。

　　第二部分需要在符合GMP要求的車間完成。

　　藥理學(xué)研究

　　包括：藥效學(xué)、藥動學(xué)

　　毒理學(xué)研究

　　急毒、長毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突變情況

　　制劑的開發(fā)

　　總不能弄點化合物就直接往嘴里倒吧，制劑開發(fā)是藥物應(yīng)用的一個重要環(huán)節(jié)。比如有的藥口服吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑。

　　有的藥在胃酸里面會失去活性，就需要開發(fā)為腸溶制劑。

　　有的化合物溶解性不好，這也可以通過制劑來部分解決這個問題。

　　還有的需要局部給藥，就需要通過制劑開發(fā)成霧化劑、膏劑等。

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　　臨床試驗審批

　　Investigational New Drug(IND)

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　　臨床試驗(一般3-7年)

　　人體試驗共分三期：

　　? Ⅰ期臨床 20-100例，正常人，主要進行安全性評價。

　　? Ⅱ期臨床 100-300例，病人，主要進行有效性評價 。

　　? Ⅲ期臨床 300-5000例，病人，擴大樣本量，進一步評價。

　　因為Ⅰ-Ⅲ 期臨床在整個藥物研發(fā)過程中非常重要，我們重點講一下這部分。

　　傳統(tǒng)意義上，新藥的臨床研究分為I/II/III期，后來 II 期又分成 IIa 和 IIb(很大程度上是因為腫瘤藥物研究)，接著出現(xiàn)了 0 期研究的概念(很大程度上也是因為腫瘤藥物的研發(fā))。然后又有人提出，0/I 期為早期臨床研究，IIa 為中期臨床研究，IIb 和 III 期為晚期臨床研究。

　　這種分類，其實我覺得在兩個方面對我們進行臨床研究設(shè)計的人來說，是很重要的：

　　1. 分期是和研究目的相關(guān)的，不同的目的，可以分到不同時期/階段的。

　　2. 不同時期/階段的臨床研究，往往對應(yīng)于一定的研究框架設(shè)計(交叉研究，平行對照，單臂，終點選擇等等)。

　　所以，理解不同時期/階段的臨床研究，其意義已經(jīng)超出了知道有這樣的分法本身。

　　分期的一頭是研究目的，另一頭是對應(yīng)的設(shè)計框架(當(dāng)然也只是粗略的框架，很多問題，要根據(jù)疾病、藥物等來確定)，理解分期，有助于我們了解，一個研究目的，大體上有哪些設(shè)計方法和思路，大體上可以如何去處理;為什么該如此進行，各種設(shè)計的優(yōu)缺點在哪里。

　　所以，我們先看一下不同階段的研究目的。

　　1.0 期

　　目的是在滿足一定的統(tǒng)計學(xué)要求的前提下，在有限的樣本量(通常不超過20)、有限的時間內(nèi)(每個患者的治療期常不超過數(shù)周)，初步判斷一個研究藥物是否有效、某個劑量是否有效，是否應(yīng)繼續(xù)開發(fā)下去，附帶看一下某些療效判斷方法是否可行。

　　從目的角度，0 期研究也是初步判斷藥物的效果，類似 II 期(尤其是IIa)，所以 0 期的設(shè)計，在某些方面類似 IIa 的單臂研究，但是由于樣本量小、又要滿足一定的統(tǒng)計學(xué)要求，所以也有其特點，設(shè)計起來其實可能更為復(fù)雜。

　　2.I 期

　　通常是摸索劑量(dose finding, dose-ranging)，藥代(PK)和藥動(PD)，樣本量也不大(一般不超過20，或者20左右)。尤其是PD，通常會使用交叉研究，因為交叉研究有其特點，適合此類設(shè)計目的。

　　交叉研究中，每個患者都是其自己的對照(在不同階段，分別扮演研究組和對照組的角色)，而且交叉研究的變量一般小于平行對照，所以在利用樣本方面，交叉研究的效率遠高于平行對照，交叉研究如果納入 20 例患者，平行對照 50 例都不一定能獲得相似的結(jié)果。

　　但是交叉對照也有很多限制，例如脫落和失訪對交叉研究的影響遠大于平行對照研究;同一個人，不同時期接受不同治療、中間隔以洗脫期，導(dǎo)致后遺效應(yīng)，以及治療-時間相互作用等等。所以在后期臨床研發(fā)中，很少看到有用交叉對照的(有，但遠少于平行對照)。

　　3.II 期

　　II 期是初步判斷療效的和安全性的(其實安全性貫穿研發(fā)始終)，所以一般稱為safety & activity研究(SA研究)。有多種做法，根據(jù)不同的臨床疾病環(huán)境，以及既往數(shù)據(jù)等，可以采取單臂，平行對照的 RCT 等，終點一般選擇 surrogate，而不是 clinical outcome。如果分 IIa 和 IIb，則 IIa 往往是單臂，樣本量一般不會過百;IIb 則往往是平行 RCT。

　　4.III 期

　　III 期是嚴格的驗證藥物效果的驗證性臨床研究。很多會議上介紹臨床研究，往往以此類研究為模版進行介紹，在假設(shè)檢驗的框架下進行介紹。

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　　新藥上市審批

　　New DrugApplication

　　NDA申報資料 — CTD(Common Technical Document)

　　CTD主要由五大模塊組成：

　　①行政和法規(guī)信息

　?、诟攀?藥物質(zhì)量、非臨床、臨床試驗的高度概括

　?、鬯幤焚|(zhì)量詳述

　?、芊桥R床研究報告

　?、菖R床研究報告

　　流程：

　?、倥鷾市?/p>

　　符合要求，可以上市

　?、诳膳鷾市?/p>

　　基本滿足要求，少數(shù)不足可以修改 。

　　申請人應(yīng)在收到10日內(nèi)作出回應(yīng)修正，否則視為自動撤回。

　?、劬芙^信

　　存在嚴重問題或需要補充大量信息資料。

　　申請人可在10日內(nèi)提出修正或在30日內(nèi)要求聽證

　　●NDA特殊審評程序

　　①優(yōu)先審評(Priority Reviews)

　　適用于能夠在治療、診斷或預(yù)防疾病上比已上市藥品有顯著改進的藥品，優(yōu)先安排NDA審評。

　?、诩铀賹徟?Accelerated Approval)

　　用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，且存在合理并能夠測量的“替代終點”(Surrogate endpoint)，即藥物預(yù)期的治療效果的指標，變通審評標準，利用“替代終點”審評。

　?、劭焖偻ǖ?Fast-track)

　　用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫(yī)學(xué)需求，早期介入，密切交流，分階段提交申報資料。

　　以萬絡(luò)為例，1998年11月23日萬絡(luò)提交NDA 申請，編號 21-042，“1999 年 5 月 20 日獲 FDA 批準，歷時 178 天。

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　　上市后研究

　　臨床監(jiān)測期：IV期臨床

　　受試者要大于 2000 例，同時要進行社會性考察。

　　仍以萬絡(luò)為例：2000 年進行了“VIGOR”胃腸道試驗 ——顯示較少的胃腸道副作用， 但是使用 18 個月后會引發(fā) 2 倍的心臟病/中風(fēng)風(fēng)險。

　　2001 年，“APPROVe”腺瘤息肉預(yù)防試驗 ——服藥超過 18 個月出現(xiàn)較高的心血管疾病風(fēng)險。

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　　上市后再審批(一般上市后4-10年)

　　目的：重新審核 NDA 中的有效性和安全性。

　　萬絡(luò)，2002 年 4 月：默克公司增加了萬絡(luò)可能出現(xiàn)心血管副作用的警告。

　　2004 年 9 月 28 日，默克公司與 FDA 商討有關(guān)萬絡(luò)實驗結(jié)果的事宜。

　　2004 年 9 月 30 日， 再審評：“萬絡(luò)”，由默克公司主動召回。

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