骨肉瘤（osteosarcoma）是指成骨間葉細(xì)胞產(chǎn)生的原發(fā)惡性骨或軟組織腫瘤。其特征為增殖的腫瘤細(xì)胞直接形成骨或骨樣組織。骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤,但就腫瘤的整體而言，骨肉瘤仍是不太常見的腫瘤。在人類的惡性腫瘤中，占人類惡性腫瘤的0.2％，占原發(fā)骨腫瘤的11.7％1-5。

骨肉瘤好發(fā)于青少年，大約75％的患者發(fā)病年齡在15-25歲，中位發(fā)病年齡為20歲，小于6歲或者大于60歲發(fā)病相對罕見。本病男性多于女性，比例約為1.4：1，這種差異在20歲前尤其明顯。大約80％-90％的骨肉瘤發(fā)生在長管狀骨，最常見發(fā)病部位是股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，其次是肱骨近端，這三個部位大約占到所有肢體骨肉瘤的85％6-9。

骨肉瘤的病程短而進(jìn)展快，可以出現(xiàn)局部跳躍灶。有時，腫瘤甚至可在數(shù)日內(nèi)明顯增大膨出。這種迅猛的生長在大多病例中系因腫瘤出血所致。然而，也有緩慢生長的骨肉瘤，有時癥狀隱匿可達(dá)1年以上,這些緩慢的骨肉瘤多以硬化成骨為主。骨肉瘤最常經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肺,繼發(fā)性的和終末期的骨肉瘤可轉(zhuǎn)移至骨，而在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，往往已經(jīng)發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移。腫瘤除多向肺或骨轉(zhuǎn)移外，轉(zhuǎn)移到內(nèi)臟的很少。局部區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常罕見。90％的病例為ⅡB期腫瘤，另有5％為ⅡA期腫瘤，5％為Ⅲ期腫瘤。

骨肉瘤的診斷

腫瘤的診斷與治療是一個多學(xué)科的問題，需要多學(xué)科協(xié)作，骨肉瘤也不例外。目前骨肉瘤的診斷是臨床、影像、病理三者相結(jié)合，其后續(xù)治療也涉及多個學(xué)科，因此多學(xué)科協(xié)作在骨肉瘤診治中起重要作用10-15。一般來說，依靠病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)等臨床資料可以得到初步診斷。發(fā)生在青少年時期典型部位同時又具有骨肉瘤典型表現(xiàn)的病例，診斷不難。

但并非所有骨肉瘤都有典型表現(xiàn)，如發(fā)生在骨干時，放射學(xué)表現(xiàn)更像尤文肉瘤;單純表現(xiàn)為溶骨性的骨肉瘤，則可能被考慮為其他任何溶骨性惡性腫瘤或瘤樣病變;以成骨為主的轉(zhuǎn)移癌其放射學(xué)表現(xiàn)也類似于骨肉瘤。因此骨肉瘤的診斷原則是臨床、影像和病理三結(jié)合來確定。

1. 臨床表現(xiàn)

在起病初期無典型癥狀。僅有圍繞膝關(guān)節(jié)的疼痛，呈中等程度并間歇發(fā)作，活動后加劇。由于病人多處于青少年時期，健康狀況一般良好，且經(jīng)常參加體育活動，疼痛常被歸咎于創(chuàng)傷，或被解釋為風(fēng)濕性病變，并行抗風(fēng)濕治療。在本病初期很少考慮到有進(jìn)行放射性檢查的必要。

在數(shù)周內(nèi)，疼痛可漸加劇，并持續(xù)發(fā)作.局部可在早期出現(xiàn)腫脹。腫脹?？裳杆俚?，也可相對緩慢地加重。由于腫瘤本身血供豐富，致局部皮溫增高。局部觸痛明顯。在病變進(jìn)展更快時，腫瘤附近的關(guān)節(jié)功能障礙，并呈現(xiàn)軟組織浸潤發(fā)紅、水腫及明顯的淺表靜脈網(wǎng)狀怒張現(xiàn)象。少數(shù)病例在其疼痛部位出現(xiàn)骨質(zhì)溶解，當(dāng)其進(jìn)展迅猛時，可并發(fā)病理骨折，但較少見。少數(shù)情況下，當(dāng)累及骨骺時，關(guān)節(jié)腔內(nèi)可有滲出。局部淋巴結(jié)并不增大和增多，但在腫瘤進(jìn)展顯著時，這種病例中常可發(fā)生淋巴結(jié)炎，偶有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所致。

在診斷時，病人的一般情況通常良好。當(dāng)病人開始出現(xiàn)體重下降和貧血現(xiàn)象時，一般早已出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移或已開始轉(zhuǎn)移。從首發(fā)癥狀到治療的時間，一般少于6個月。少數(shù)病人可達(dá)1年以上。

2. 影像學(xué)表現(xiàn)

X線表現(xiàn)為侵襲性，破壞性和滲透性病損，能產(chǎn)生骨或骨樣組織。侵襲和破壞區(qū)的特征為X線透亮，分界不清楚，很快會破壞皮質(zhì)骨，進(jìn)入軟組織，但較少會跨越骨骺板和骨骺，進(jìn)入關(guān)節(jié)腔（圖1）。在皮質(zhì)骨穿透區(qū)，可見反應(yīng)骨的Codman三角，而病損邊緣一般無反應(yīng)骨。病變的其他部位不完全礦化，有不定形的非應(yīng)力定向的瘤性骨。當(dāng)新生骨與長骨縱軸呈直角時，呈“日光放射線”狀,以前曾被認(rèn)定是骨肉瘤的獨(dú)特表現(xiàn)。后發(fā)現(xiàn)在其他一些惡性腫瘤也可有此表現(xiàn),因此,“日光放射線”并不是骨肉瘤的特有表現(xiàn)。

典型的骨肉瘤X線表現(xiàn)

CT掃描可提供更豐富的影像信息。CT用于明確髓內(nèi)和軟組織腫塊范圍較X線平片敏感，在髓腔內(nèi)CT值的增高一般提示已有腫瘤的浸潤，并能及早發(fā)現(xiàn)髓腔內(nèi)跳躍灶（圖2）。CT對骨肉瘤的瘤骨顯示優(yōu)于X線平片和MRI檢查，這是由于瘤骨周邊部分的骨化弱于中央部分，CT掃描可敏感地分辨較弱成骨的周邊部分，MRI常不易區(qū)分信號相近的弱成骨區(qū)和未成骨區(qū)。肺部CT掃描是確認(rèn)有無肺轉(zhuǎn)移灶的最好方法。

        典型的骨肉瘤CT表現(xiàn)

磁共振（MRI）檢查能夠很好的顯示腫瘤的髓內(nèi)范圍、跳躍灶、軟組織腫塊范圍及是否侵及骨骺或關(guān)節(jié)，在T1加權(quán)像為低信號，在T2加權(quán)像的信號較T1時強(qiáng)，但比脂肪、液體信號弱。

放射性核素骨掃描可顯示病變的骨代謝的強(qiáng)弱，腫瘤性成骨有很強(qiáng)的攝取核素能力，表現(xiàn)為病范圍內(nèi)的核素濃集，如有其它骨轉(zhuǎn)移灶及跳躍病灶存在，能很清楚地顯示。此外，化療前后全身骨掃描檢查的對比分析，可以清楚顯示病變在化療前后的發(fā)展和變化。

血管造影能顯示出病變內(nèi)血供的情況及軟組織部分邊緣的反應(yīng)性新生血管區(qū),可顯示反應(yīng)區(qū)內(nèi)早期的動脈擴(kuò)張。血管造影雖不能顯示其特異性組織發(fā)生，但可以表明其高血運(yùn)狀態(tài)。

3. 實(shí)驗(yàn)室檢查

除血沉可能增快、血清堿性磷酸酶（AKP）和乳酸脫氫酶（LDH）升高以外，其他實(shí)驗(yàn)室檢查一般正常。大多數(shù)病例可以觀察到AKP的升高，且與腫瘤細(xì)胞的成骨活動有關(guān)，但是腫瘤組織中AKP水平和血漿中AKP水平?jīng)]有確切的數(shù)量關(guān)系。較AKP的診斷價(jià)值更為重要的是該指標(biāo)對于預(yù)后的意義，如果手術(shù)完整的切除了腫瘤，AKP可以下降至正常水平；如果術(shù)后該指標(biāo)沒有下降到正常水平，或仍處于較高水平則多提示存在腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤有殘留。

4. 病理學(xué)表現(xiàn)

顯微鏡下骨肉瘤往往含有多形性的基質(zhì)成分，含有明顯異型性的瘤細(xì)胞，瘤細(xì)胞大小不一，可出現(xiàn)單核或多核瘤巨細(xì)胞，核深染，染色質(zhì)呈粗顆粒狀或凝快狀，部分細(xì)胞可見粗大核仁，并常見核分裂現(xiàn)象。腫瘤性骨質(zhì)，多為骨樣組織或不規(guī)則的網(wǎng)狀骨質(zhì)，不形成板層骨，當(dāng)骨樣組織（類骨）形成的早期，瘤細(xì)胞周圍出現(xiàn)同質(zhì)性淡紅染物質(zhì)，呈飄帶狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有時與透明變性的膠原纖維難以區(qū)別，但根據(jù)其特殊結(jié)構(gòu)，其周圍無明顯纖維化，而其內(nèi)見異型性瘤細(xì)胞等有助于鑒別。有的病例明顯見到新生骨腫瘤組織，大量長入殘存的正常骨小梁（可見板層結(jié)構(gòu)）之間，這是腫瘤侵入骨質(zhì)的明顯表現(xiàn)。

5. 分期

目前臨床上使用最為廣泛的分期系統(tǒng)是Enneking提出的外科分期系統(tǒng)16，此分期系統(tǒng)與腫瘤的預(yù)后有很好的相關(guān)性，后被美國骨骼肌肉系統(tǒng)腫瘤協(xié)會（Musculoskeletal Tumor Society，MSTS） 及國際保肢協(xié)會采納，又稱MSTS外科分期。此系統(tǒng)根據(jù)腫瘤的組織學(xué)級別 （G，低度惡性：Ⅰ期；高度惡性：Ⅱ期）和局部累及范圍 （T，A：間室內(nèi)；B：間室外） 對局限性惡性骨腫瘤進(jìn)行分期，腫瘤的間室狀態(tài)取決于腫瘤是否突破骨皮質(zhì)，出現(xiàn)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移（M）的患者為Ⅲ期。

骨肉瘤的治療

目前對于骨肉瘤的治療是以手術(shù)治療和化療為主的綜合治療。20世紀(jì)80年代以前，主要采用以截肢為主的單純手術(shù)治療，患者5年生存率約10-20％，采用手術(shù)與化療相結(jié)合的方案治療的患者5年生存率達(dá)到60-70％，有一些骨肉瘤治療中心報(bào)道5生存率可達(dá)到80％以上。

1. 化療

骨肉瘤患者化療已從輔助化療（即放療后或手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后給予化療）發(fā)展為新輔助化療（即術(shù)前化療-手術(shù)-術(shù)后化療）。活檢后即進(jìn)行化療會對可能存在的微小轉(zhuǎn)移進(jìn)行第一時間殺滅，并可以使原發(fā)病灶范圍縮小，有助于腫瘤的局部控制。新輔助化療還可以根據(jù)術(shù)前化療過程中原發(fā)病灶的反映情況和腫瘤壞死率衡量化療效果，及時調(diào)整術(shù)后化療的方案。

根據(jù)目前研究結(jié)果，新輔助化療并不能在輔助化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高生存率，但隨著新輔助化療的開展，手術(shù)保肢率和肢體功能均有所提高，而患者的總生存率卻沒有降低。因此從骨科學(xué)方面，新輔助化療可以有效降低保肢手術(shù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn);從腫瘤學(xué)方面，新輔助化療可以提供腫瘤壞死率信息，進(jìn)而期望提高術(shù)后化療有效率。

目前認(rèn)為有效且最常用的化療藥物包括順鉑（Cisplatinum, CDP）,甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX），異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide, IFO），阿霉素（Adriamycin, ADM）。腫瘤具有耐藥性，單一用藥會促進(jìn)耐藥細(xì)胞的生長，為對抗這種耐藥性，通常采用幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用。

不同中心采用不同的化療方案進(jìn)行聯(lián)合化療，其有效的化療方案通常是由上述幾種藥組成，一般療程在6-12個月。具體哪種方案更具有優(yōu)越性還沒有定論?；熤刑岣呒装钡蕜┝繌?qiáng)度可以提高患者5年無瘤生存率，但大劑量甲氨蝶呤有潛在的毒副作用，要求在擬定化療方案的時候一定要謹(jǐn)慎的制定個體化的方案。增加其他藥物的劑量強(qiáng)度不能改善預(yù)后。

化療效果的評估包括臨床表現(xiàn)，如患者疼痛緩解、腫瘤體積縮小、水腫消退、鄰近關(guān)節(jié)活動度增加等。影像學(xué)評價(jià)包括平片、CT、MRI等，其中MRI對于評價(jià)腫瘤化療后反應(yīng)及確定腫瘤的安全外科邊界有更大幫助。腫瘤壞死率是一種組織學(xué)的化療效果評估方式，它根據(jù)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行腫瘤壞死細(xì)胞計(jì)數(shù)，目前最具有代表性的是1991年Huvos提出的分級系統(tǒng)。但目前一般認(rèn)為，在臨床研究中腫瘤壞死率增加可以提示患者從化療中受益，但壞死率本身不能作為患者預(yù)后的指標(biāo)。

2. 手術(shù)治療

手術(shù)是治療骨肉瘤的主要手段。手術(shù)治療的目的是安全切除腫瘤并且盡可能的保留功能。對于骨肉瘤患者，局部復(fù)發(fā)必定增加轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性，所以治療方案的選擇必須首先考慮局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。為達(dá)到手術(shù)范圍的安全，手術(shù)邊界應(yīng)達(dá)到Enneking定義的廣泛切除，包括腫瘤組織的全部切除（應(yīng)包括穿刺活檢道）以及其周圍的一定范圍的未被侵及的正常組織，切除邊界不足會導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)率增高。

20世紀(jì)80后新輔助化療使骨肉瘤患者保肢治療成為可能，許多單中心的研究顯示，進(jìn)行了廣泛的切除和新輔助化療，保肢和截肢的長期生存率沒有顯著差別。因此，除非醫(yī)師不能進(jìn)行廣泛切除，或是腫瘤部位特殊，或是患者有不穩(wěn)定的病理骨折，絕大多數(shù)的骨肉瘤患者都有進(jìn)行保肢手術(shù)的適應(yīng)癥。

目前，約80％-90％ 的肢體骨肉瘤患者可以行保肢手術(shù)。正確選擇適于保肢的患者非常重要。首先所選取的手術(shù)方式不能有損于徹底去除腫瘤這一目標(biāo)，其次術(shù)保肢手術(shù)后肢體功能應(yīng)優(yōu)于義肢。先進(jìn)的影像學(xué)診斷及外科技術(shù)的進(jìn)步也為保肢治療提供了客觀條件。術(shù)前需要根據(jù)X線平片、CT、MRI和ECT等影像學(xué)材料術(shù)前進(jìn)行評估，設(shè)計(jì)腫瘤切除所需要的外科邊界，即所要切除的正常軟組織范圍及截骨長度。

腫瘤切除后大塊骨缺損的功能重建方式多種多樣，其中包括：各種常規(guī)類型及特制人工假體置換術(shù)、自體骨移植術(shù)、關(guān)節(jié)融合術(shù)，同種異體骨及關(guān)節(jié)移植術(shù)、可延性人工假體植入術(shù)、人工關(guān)節(jié)-異體骨復(fù)合物植入術(shù)、臨時假體（尼龍或骨水泥）植入固定術(shù)、受侵骨滅活再植術(shù)、膝關(guān)節(jié)附近腫瘤的旋轉(zhuǎn)成形術(shù)及肩部腫瘤的Tikhoff-linberg手術(shù)。

保肢手術(shù)的短期并發(fā)癥主要是軟組織的問題，而長期并發(fā)癥主要是骨骼系統(tǒng)重建的失敗。保肢手術(shù)的近期并發(fā)癥比截肢要高，并發(fā)癥根據(jù)部位和重建方法的不同而不同。常見的有皮瓣壞死、急性動脈血栓形成或者動脈裂傷、靜脈血栓形成或者肺栓塞、神經(jīng)損傷或切除，有些并發(fā)癥可能需要再次手術(shù)處理或者導(dǎo)致截肢。

保肢手術(shù)也會有遠(yuǎn)期并發(fā)癥，這包括假體的壓力性疼痛，肢體的幻覺以及兒童的骨過度生長等。保肢手術(shù)的長期并發(fā)癥跟手術(shù)部位以及重建方法有關(guān)（比如異體骨關(guān)節(jié)重建、異體骨干重建、使用異體或是自體骨進(jìn)行關(guān)節(jié)融合、單獨(dú)使用假體、異體骨與假體的復(fù)合物）。隨著腫瘤切除后關(guān)節(jié)重建的增多，很有可能部分重建的關(guān)節(jié)需要進(jìn)行翻修或是截肢。

3. 轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)骨肉瘤

轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是骨肉瘤治療失敗的主要原因。對于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的治療與原發(fā)骨肉瘤相似，但還要求盡量手術(shù)切除所有的轉(zhuǎn)移灶。肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位，肺轉(zhuǎn)移的治療通常需要開胸探查肺部。肺CT常會低估肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量，并且在發(fā)現(xiàn)一側(cè)的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的同時可能會忽略對側(cè)肺內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶。因此推薦進(jìn)行雙側(cè)的開胸探查和肺觸診。有30％的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者接受較為全面的手術(shù)治療可以長期存活。

轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的預(yù)后一般很差。手術(shù)應(yīng)盡可能的切除所有轉(zhuǎn)移灶，否則會對患者造成致命的影響，二次手術(shù)完全切除病灶的患者中有超過三分之一能存活超過5年。二線化療藥物對于復(fù)發(fā)性骨肉瘤的治療作用相比手術(shù)來說并不明確，目前尚沒有被廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

4. 隨訪

目前常用的隨訪方案一般是：術(shù)后前兩年內(nèi)，每3月復(fù)查一次;術(shù)后兩年到五年，每6個月復(fù)查一次；術(shù)后五年后，每12個月復(fù)查一次。隨訪內(nèi)容包括病史、體格檢查、原發(fā)部位X線片、原發(fā)部位B超、胸部CT、全身骨掃描等。對于肺轉(zhuǎn)移患者，在治療期間每月行肺CT檢查，對于緩解期患者每2月行肺CT檢查。其他檢查還包括治療可能導(dǎo)致心、腎、聽力、關(guān)節(jié)損害和其他晚期副作用如繼發(fā)的惡性腫瘤等的檢查。

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