間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的生命賽道從來不缺好藥。先是克唑替尼歷史性突破，成為一種革命性治療開啟了 ALK 陽性的靶向治療時(shí)代。緊接著二代藥物后浪來襲，大刀闊斧解決一代 ALK 酪酸激酶抑制劑（TKI）中位無進(jìn)展時(shí)間不足 1 年，腦轉(zhuǎn)移控制差等問題[1,2]。

目前 NCCN 指南[3]推薦的 ALK 陽性非小細(xì)胞肺癌一線用藥有：克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼，其中優(yōu)先推薦的藥物就包括布格替尼。而 CSCO 2021 版非小細(xì)胞肺癌指南[4]中布格替尼雖仍是 III 級(jí)推薦，主要考慮到其藥物可及性。

如今，布格替尼也迅速拿到國內(nèi)獲批上市這張入場券，獲批適用于 ALK 陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的治療。風(fēng)起云涌的 ALK TKI 賽道又將發(fā)生怎樣的改變？先來看看后起之秀布格替尼的實(shí)力如何。 

ALTA-1L 為 ALK 陽性 NSCLC 一線治療增加重磅證據(jù)

ALTA-1L 研究[5]是一項(xiàng)國際、多中心、III 期研究，旨在探索布格替尼在晚期 ALK 陽性 NSCLC 靶向初治患者中的療效。對(duì)照組并非選擇傳統(tǒng)化療方案，而是直接正面挑戰(zhàn)研究發(fā)起時(shí) ALK 陽性 NSCLC 一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物——克唑替尼

ALTA-1L 研究主要的研究終點(diǎn)為盲法獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS）。次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR），確認(rèn)的顱內(nèi) ORR，顱內(nèi) PFS，總生存期（OS），安全性和耐受性

a ALK+ 狀態(tài)根據(jù)探針 FISH 或 IHC 伴隨診斷確定的患者；b 研究者評(píng)估；c 既往化療定義為局部晚期或轉(zhuǎn)移性階段至少完成一周期化療。

Round 1

倍受關(guān)注的 PFS 能否大幅延長？

PFS 持續(xù)獲益：降低全人群疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn) 57%，一線中位 PFS 超越 30 個(gè)月，腫瘤持續(xù)緩解達(dá)到 33.2 個(gè)月

ALTA-1L 研究的最終結(jié)果[6]顯示，主要終點(diǎn) BIRC 評(píng)估的 mPFS，布格替尼組為 24 個(gè)月，而對(duì)應(yīng)的克唑替尼組 mPFS 僅 11.1 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] = 0.48，P ＜ 0.0001）。研究者評(píng)估的 mPFS 布格替尼組為 30.8 個(gè)月，克唑替尼組為 9.2 個(gè)月（HR = 0.43，P ＜ 0.0001）（圖 2）。布格替尼不負(fù)所望，降低 57% 的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

Round 2

挑戰(zhàn)難題：腦轉(zhuǎn)移治療是否得到更好控制？

腦轉(zhuǎn)移治療數(shù)據(jù)突出：降低基線腦轉(zhuǎn)移患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn) 75%，腫瘤持續(xù)緩解達(dá) 27.9 個(gè)月，一線治療基線腦轉(zhuǎn)移患者 4 年 OS 率高達(dá) 71%

在基線伴腦轉(zhuǎn)移患者中，ALTA-1L 研究結(jié)果顯示布格替尼的顱內(nèi) ORR 達(dá) 78%（vs 克唑替尼 26%）[7]，對(duì)于顱內(nèi)病灶緩解的患者有長達(dá) 27.9 個(gè)月的持續(xù)緩解時(shí)間，對(duì)照組為 9.2 個(gè)月[6]。全部基線伴腦轉(zhuǎn)移患者 BIRC 評(píng)估的中位 PFS 為 24.0 個(gè)月（vs 克唑替尼 5.6 個(gè)月，HR = 0.25，P ＜ 0.0001）（圖 3）[8]。更可貴的是，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者，布格替尼 OS 的 HR 為 0.43（P = 0.020） ，表明該藥在腦轉(zhuǎn)移患者中有生存獲益，且基線伴腦轉(zhuǎn)移患者 4 年生存率仍高達(dá) 71%（vs 克唑替尼 44%

a 根據(jù)研究者評(píng)估基線時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移；CI，置信區(qū)間；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；

Round 3

 作為治愈希望、最佳療效終點(diǎn)的 OS 數(shù)據(jù)如何？

總生存數(shù)據(jù)趨于成熟：調(diào)整后 OS 的 HR 為 0.54

布格替尼組患者的 3 年生存率為 71%，4 年生存率 66%，但布格替尼及克唑替尼兩組的中位 OS 均仍未達(dá)到。克唑替尼組有 47% 的患者交叉使用了布格替尼，在對(duì)克唑替尼組的交叉治療調(diào)整后的敏感性分析（MSM 方法）中，OS 的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為 0.54（P = 0.023），兩條曲線分開，布格替尼優(yōu)勢顯現(xiàn)（圖 5）[6]。

值得關(guān)注的患者生活質(zhì)量如何？

顯著改善總體 HRQOL，延緩生活質(zhì)量下降的時(shí)間，首個(gè)實(shí)現(xiàn)患者生存與生活質(zhì)量顯著獲益的 ALK TKI[6,9]

面臨多種 ALK 抑制劑可供選擇的現(xiàn)狀，藥物安全性和耐受性方面的微小差異可能會(huì)對(duì)臨床決策產(chǎn)生重大影響，因此健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的結(jié)果顯得格外重要。在 ALTA-1L 研究中，布格替尼治療組患者入組至出現(xiàn)健康狀態(tài)/生活質(zhì)量（GHS/QOL）惡化的中位時(shí)間為 26.7 個(gè)月，克唑替尼則為 8.3 個(gè)月（HR = 0.69，P = 0.047）（圖 6）[6]。布格替尼可顯著改善總體 HRQOL，延緩生活質(zhì)量下降的時(shí)間

EORTC QLQ-C30：歐洲癌癥研究和治療生活質(zhì)量調(diào)查問卷-核心 30。

Round 5

安全性考驗(yàn)：藥物耐受能否讓患者滿意？

耐受性良好，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)

研究結(jié)果顯示，布格替尼最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高、咳嗽和轉(zhuǎn)氨酶升高[6,7]。布格替尼一線治療臨床研究的安全性數(shù)據(jù)與既往報(bào)道的其他研究一致，未見新的不良事件，耐受性良好。

小結(jié)

肺癌作為全球發(fā)病率和死亡率位居前列的惡性腫瘤，治療需求還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被滿足。雖然全國上下正在抗擊疫情，但 ALK TKI 的研發(fā)和上市并沒有停止腳步。布格替尼在 ALTA-1L 研究中展現(xiàn)出更長的無進(jìn)展生存時(shí)間、更優(yōu)的顱內(nèi)控制，以及良好耐受性和顯著的生活質(zhì)量改善。用亮眼的臨床數(shù)據(jù)，努力為肺癌患者創(chuàng)造更多的生存奇跡。如今它「拿下一城」，讓 ALK TKI 賽道再次「卷」起來。相信豐富的治療選擇會(huì)為患者帶來長期且高質(zhì)量的生存，最終獲益的始終是我們最關(guān)切的肺癌患者。期待有更多的藥物面世，讓腫瘤患者能夠真正用上這些好藥！
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