患者只有在滿足所有下述標(biāo)準(zhǔn)時才有資格被納入研究：

1.患者基于以下標(biāo)準(zhǔn)之一，被診斷為 HCC：

a.組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)

b.如果無組織學(xué)證實，具有肝硬化診斷和典型 HCC 影像學(xué)特征（即，具有至少一次肝臟三期 CT 或 MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)一處肝動脈期超增強(qiáng)和門靜脈期快速消退的病灶）。

2.患者既往曾接受 ≤ 2種用于 HCC治療的全身性治療方案，不包括既往索拉非尼或化療。

3.患者在既往全身性治療期間或終止后發(fā)生經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)的疾病進(jìn)展，或者盡管采取適當(dāng)?shù)墓芾砗椭С中灾委煟捎诓荒褪?，患者終止既往全身性治療。

4.患者在入組前 ≥ 14天終止既往全身性治療。

5.經(jīng)禮來 CRP 咨詢并獲得批準(zhǔn)，既往曾接受肝移植的患者可能有資格參與本研究。免疫抑制方案的使用和劑量調(diào)整將由研究者根據(jù)臨床判斷和當(dāng)?shù)貙嵺`進(jìn)行。

6.據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）版本 1.1（Eisenhauer et al. 2009），患者具有 ≥1 處既往未接受過局部治療的可測量病灶。對于既往采用局部療法治療病灶的患者，如果在進(jìn)行局部治療后病灶出現(xiàn)已證實的進(jìn)展并且可測定，則也有資格入選。

7.患者年齡≥ 18歲或根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)年齡合適（以年齡較大者為準(zhǔn)）。

8.患者 Child-Pugh得分＜7（僅 Child-Pugh A級）（Child and Turcotte 1964; Pugh et al. 1973; Lucey et al. 1997）。

9.患有巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期 C期疾病或 BCLC分期 B期疾病，但不適于接受局部治療或局部治療難治。

10.根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶒炇覚z測結(jié)果，患者基線 AFP ≥400 ng/mL。AFP 檢測要求可見章節(jié)10.4.1。

11.患者的東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)（PS）評分為 0或 1。

12.患者既往局部治療、手術(shù)或其他抗癌治療引起的臨床顯著毒性作用經(jīng)處理后可緩解至≤1 級（美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[NCI-CTCAE；版本4.0]）。

13.患者具有足夠的器官功能：

a.肝臟：總膽紅素≤機(jī)構(gòu)正常值上限（ULN）1.5 倍，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷 丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤5 × ULN。

b.腎臟：

i．根據(jù) Cockcroft-Gault公式（附件 6）或采用等效方法（如收集 24小時 尿液）計算的肌酐清除率≥60 mL/min。采用放射標(biāo)記物方法（如51-CrEDTA或 Tc99m-DTPA）確定的腎小球濾過率可接受。

Ii．經(jīng)尿試紙或常規(guī)尿液分析，患者的尿蛋白≤1+。如果尿試紙或常規(guī)分析發(fā)現(xiàn)尿蛋白≥2+，則必須采集 24 小時尿液證明 24 小時尿蛋白＜1 g才能參加本研究。

c. 血液學(xué)：中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≥1.0 × 109/L，血紅蛋白≥9 g/dL（5.58 mmol/L），血小板≥75 × 109/L；基線實驗室評價之前 1 周內(nèi)不允許接受血液制劑輸注）。不允許近期（隨機(jī)分組之前<2個月）使用生長因子支持。

d. 凝血：患者必須具有充分的凝血功能，定義為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤1.5， 部分凝血活酶時間（PTT）高于 ULN≤ 5 秒。接受預(yù)防性低劑量抗凝治療的患者只要 INR ≤ 1.5且 PTT高于 ULN≤ 5秒即有資格參加本研究。

14.患者需符合以下更為嚴(yán)格的要求：

a.避孕方法和持續(xù)時間的當(dāng)?shù)匾?

b.如為女性，患者經(jīng)手術(shù)絕育、絕經(jīng)后或研究治療期間和之后 12 周采取高效避孕方法（失敗率＜1%）。單一口服激素類避孕藥不視為高效避孕方法，必須聯(lián)合使用屏障避孕方法。

如為男性，患者經(jīng)手術(shù)絕育或研究治療期間和之后 12 周采取高效避孕方法（失敗率<1%）。

15.育齡期女性患者在隨機(jī)分組前 7天內(nèi)血清妊娠試驗為陰性。

16.患者在進(jìn)行任一研究特定程序之前已提供簽字的知情同意書，并表示遵守研究方案計劃和檢測。

17.患者愿意提供血液/血清用于研究目的。參加本研究必須提交血液/血清，除非當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)有限制。

滿足下述任何一項標(biāo)準(zhǔn)的患者將被排除出研究：

1.患者目前患有或曾經(jīng)患有纖維板層癌或混合型肝細(xì)胞膽管細(xì)胞癌。

2.患者具有其他惡性腫瘤既往病史或當(dāng)前伴發(fā)有其他惡性腫瘤?；既我粊碓丛话┑幕颊吆图韧紣盒阅[瘤目前處于緩解狀態(tài)且經(jīng)研究者判定，復(fù)發(fā)可能性非常低的患者，在咨詢禮來公司 CRP并獲批準(zhǔn)后可能有資格參加本研究。

3.患者既往曾記錄有腦轉(zhuǎn)移、軟腦膜病變或未得到控制的脊髓壓迫。

4.患者有肝性腦?。ㄈ我坏燃墸┗蚓哂信R床意義的腹水病史或目前患上述疾病。具有臨床意義的腹水定義為因肝硬化所導(dǎo)致的 CTCAE >1 級腹水。接受穩(wěn)定醫(yī)學(xué)治療方案（≥3 個月）控制腹水的患者，如果經(jīng)臨床檢查證明沒有需要進(jìn)一步干預(yù)的腹水證據(jù)，則有資格參加本研究。

5.患者持續(xù)存在或近期出現(xiàn)（隨機(jī)分組前≤6個月）肝腎綜合征。

6.患者既往接受過肝移植。

7.患者既往曾接受過 VEGF 抑制劑或除索拉非尼以外的 VEGF 受體抑制劑（包括試驗性藥物）系統(tǒng)性治療 HCC。

8.患者在索拉非尼治療后或在隨機(jī)分組前 28 天內(nèi)接受過肝臟局部治療（包括放療、手術(shù)、肝動脈栓塞治療、化學(xué)栓塞治療、射頻消融術(shù)、冷凍消融術(shù)或經(jīng)皮乙醇注射）。索拉非尼治療前允許接受局部治療。

9.患者在隨機(jī)分組前 14 天內(nèi)接受過任一非肝臟部位（例如，骨骼）的放療。不允許既往放療＞25%全骨髓。

10.患者發(fā)生以下任一情況：

a.隨機(jī)分組前≤28 天接受過重大手術(shù)、重大創(chuàng)傷、傷口愈合不良、消化性潰瘍或骨折，或

b.首劑研究治療前 7天內(nèi)放置皮下埋置式靜脈輸液裝置，除非經(jīng)研究者判定，該程序出血風(fēng)險較低（例如，外周靜脈植入中心靜脈導(dǎo)管）。 僅當(dāng)傷口完全愈合后才能開始給予研究藥物。

11.患者目前正在臨床試驗中接受研究性藥物或未獲批準(zhǔn)使用的藥物或器械或正參加任何其它類型經(jīng)判斷認(rèn)為在科學(xué)或醫(yī)學(xué)上與本研究不相容的醫(yī)學(xué)研究。參加調(diào)查或觀察性研究的患者有資格參加本研究。

12.患者在隨機(jī)分組前 28天內(nèi)退出另一臨床試驗的研究治療。

13.患者已知對任一治療成分過敏或發(fā)生超敏反應(yīng)。

14.研究治療啟動之前，盡管接受降壓治療，但根據(jù) CTCAE 版本 4.0 中定義，患者的高血壓未得到控制。 CTCAE 版本 4.0 將未得到控制的高血壓定義為＞2 級高血壓；盡管經(jīng)藥物治療，但患者的臨床血壓持續(xù)升高（收縮壓＞160 mm Hg和/或舒張壓＞100 mm hg）。

15.患者在隨機(jī)分組前 6個月內(nèi)發(fā)生動脈血栓栓塞事件，包括心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、腦血管意外或短暫性腦缺血發(fā)作。

16.患者在隨機(jī)分組前 3個月內(nèi)發(fā)生任何危及生命的出血事件或需要輸血、內(nèi)鏡或手術(shù)治療的 3或 4級胃腸道/靜脈曲張出血事件。

17.患者有需要立即干預(yù)的食管或胃靜脈曲張（例如，綁扎或硬化治療）或根據(jù)研究者的意見或咨詢胃腸病專家或肝臟病專家認(rèn)為其出血風(fēng)險較高。有門靜脈高壓證據(jù)（包括影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脾大）或既往有靜脈曲張出血病史的患者在隨機(jī)分組前3個月內(nèi)必須接受內(nèi)鏡評估。

18.患者在隨機(jī)分組前 6個月內(nèi)有胃腸穿孔和/或瘺病史。

19.患者有癥狀性充血性心力衰竭（紐約心臟協(xié)會 II-IV）、不穩(wěn)定性心絞痛或癥狀性或控制較差的心律失常。

20.患者處于妊娠或哺乳期。

21.患者有急性或慢性的醫(yī)學(xué)或精神疾病或?qū)嶒炇覚z查異常，可能會增加研究參與或研究藥物給藥相關(guān)的風(fēng)險，或可能干擾研究結(jié)果解釋，根據(jù)研究者的判定認(rèn)為患者不適合進(jìn)入本研究。此類狀況或異常包括，但不僅限于：

a.已知患人類免疫缺陷病毒感染或獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)疾病。

b.活動性或臨床上未得到控制的嚴(yán)重感染（慢性病毒性肝炎患者有資格參加本研究。）

c.目前或近期有藥物濫用史

d.患者有未得到控制的遺傳或獲得性血栓或出血性疾病病史。

22.患者在既往全身性治療后或隨機(jī)分組前 28 天內(nèi)曾接受任何肝臟局部治療（包括放療、手術(shù)、肝動脈栓塞、化學(xué)栓塞、射頻消融、冷凍消融或經(jīng)皮乙醇注射）。允許在完成全身性治療之前使用局部治療。

23.患者正在發(fā)生或已發(fā)生以下任何事件：

a.任何具有臨床意義的 ≥ 3級免疫相關(guān)不良事件 (irAE)

b.任何分級的神經(jīng)系統(tǒng)或眼部 irAE

c.任何分級的免疫相關(guān)肺部炎癥、心肌病或肝炎

24.在入組研究時，患者需要接受類固醇或其他免疫抑制劑（例如抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白 [ATG] 或環(huán)孢素）治療。

25.患者計劃在試驗期間接受重大擇期手術(shù)。