1. 年齡≥18 周歲(以簽署知情同意書當天為準)且自愿簽署知情同意書者;
Ib 期研究:
1) 隊列 A 為經(jīng)組織學或細胞學確認至少經(jīng)過一線標準治療失敗或不能耐受的 PD-L1表達陽性和/或 dMMR/MSI-H 和/或 EBV 陽性的局部晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性實體瘤;其中PD-L1 表達陽性實體瘤以肺癌(非小細胞肺癌需無 EGFR 或 ALK 基因突變)、胃癌、尿路上皮癌、頭頸鱗癌為主;dMMR/MSI-H 的實體瘤以結直腸癌、子宮內(nèi)膜癌為主;EBV陽性實體瘤以胃癌為主。PDL1 表達陽性定義為 CPS≥1(尿路上皮癌、食管癌除外,二者定義為 CPS≥10),或 TPS≥1%(子宮內(nèi)膜癌、膽管癌除外,二者定義為 TPS≥5%) ;
2) 隊列 B 為經(jīng)組織學確認的 PD-L1 表達陽性(CPS≥1)和/或 dMMR/MSI-H 的、經(jīng)過一線或以上化療后進展或者不能耐受化療的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌;該隊列受試者需要提供足夠的石蠟包埋(FFPE)標本或切片,并愿意在需要時進行腫瘤組織活檢,用于PD-L1 和 MMR 的檢測。存檔組織必須是具有代表性的三年以內(nèi)的腫瘤標本,或半年內(nèi)新切的 FFPE 腫瘤組織的未染色連續(xù)切片(共需 8~10 片,不少于 4 片),還須提供上述標本的相關病理報告。新鮮組織標本的取材方式可接受手術切除術和活檢術;不接受細針穿刺和液基細胞學檢測(TCT)樣本(即缺乏完整的組織結構,僅提供細胞懸液和/或細胞涂片的樣本);對于初始存檔腫瘤組織樣本中 PD-L1 陰性的患者,在征得患者同意后,可在篩選時進行活檢,以重新檢測 PD-L1 狀態(tài),任何一種腫瘤組織樣本呈陽性結果,均符合本研究合格性 ;標本有限的情況下,優(yōu)先進行 PDL1 的檢測。
3) 隊列 C 為經(jīng)組織學確認的經(jīng)過含培美曲塞化療后進展或者復發(fā),或者不能耐受化療的惡性間皮瘤;該隊列受試者需要提供足夠的石蠟包埋(FFPE)標本或切片,或愿意在需要時進行腫瘤組織活檢,用于 PD-L1 的檢測。存檔組織接受 1 個或以上福爾馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的粗針穿刺腫瘤組織標本,或≥5 片切除或切開活檢 FFPE 腫瘤組織標本的未染色連續(xù)切片,并提供上述標本的相關病理報告(注:某些原因?qū)е聼o法提供腫瘤組織切片的受試者,經(jīng)研究者和申辦方共同評估后決定是否入組。)
4) 隊列 D 為經(jīng)組織學確認的經(jīng)過二線及以上治療(含放療或自體造血干細胞移植)失敗的復發(fā)或難治性淋巴瘤,包括復發(fā)難治的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(定義為以下情況:a,挽救化療后接受自體造血干細胞移植,之后出現(xiàn)復發(fā)或疾病進展;b,未接受自體造血干細胞移植的患者,一線化療需為全身多藥聯(lián)合化療,后續(xù)化療要至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療; c,對于難治患者,指療程≥2 周未達到到 PR,或療程≥4 周未達到 CR,如有最佳療效或治療結束原因為 PD,則療程數(shù)不作要求;對于復發(fā)患者,復發(fā)前近期至少接受過二線化療)、縱隔大 B 淋巴瘤、NK/T 細胞淋巴瘤、外周 T 細胞淋巴瘤;
5) 隊列 E 為經(jīng)組織學或細胞學確認的至少經(jīng)過一線標準治療失敗或不能耐受的非小細胞肺癌(需無 EGFR 或 ALK 基因突變)。
2. 實體瘤(胸膜間皮瘤除外)根據(jù) RECIST v1.1,胸膜間皮瘤根據(jù) mRECIST -胸膜間皮瘤,淋巴瘤根據(jù) Lugano 評價標準(2014 年) ,受試者至少有一個 CT 或 MRI 確認的可測量病灶;
3. 受試者如過去曾接受過抗腫瘤治療,應在以往治療的毒性反應 CTCAE 5.0 等級評分≤ 1 級(除殘留的脫發(fā)效應之外)后才可入組;
4. ECOG 評分體能狀態(tài)為 0 或 1 的受試者;
5. 預計生存期≥3 個月者;
6. 重要器官功能符合下列要求(首次給藥前 14 天內(nèi)未使用抗凝藥物或其它影響凝血功能的藥物、未輸血、未使用造血刺激因子、以及未使用藥物糾正血細胞數(shù)):
l 中性粒細胞計數(shù) ANC ≥1.5×109/L
l 血小板計數(shù) PLT ≥75×109/L
l 血紅蛋白 HGB ≥9 g/dL
l 血清肌酐 Cr≤1.5×ULN 或肌酐清除率 CCr≥50mL/min
l 總膽紅素 TBIL ≤1.5×ULN(具 Gilbert’s 綜合征受試者可放寬至 3×ULN )
l 丙 氨 酸 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶 AST (SGOT) 和 天 冬 門 氨 酸 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶 ALT (SGPT)≤2.5×ULN(肝細胞癌、肝轉(zhuǎn)移受試者≤5×ULN)
l 活化部分凝血活酶時間(APTT)和國際標準化比率(INR)≤1.5×ULN
育齡期婦女和男性受試者必須同意從簽署知情同意書開始至末次給藥后 6 個月內(nèi)采取足夠的避孕措施(見附錄 4)。
1. 對單克隆抗體有嚴重的過敏反應的和無法控制的過敏性哮喘史的受試者;
2. 已知患有原發(fā)性 CNS 腫瘤,或有癥狀或未經(jīng)治療的已知腦轉(zhuǎn)移或其他 CNS 轉(zhuǎn)移(除外與 CNS 治療有關的殘留體征或癥狀,入選前至少 2 周內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定或改善者可以入選);
3. 患有活動性自身免疫性疾病的或有自身免疫性疾病病史,但允許患以下疾病的受試者進一步入組篩選:控制良好的 I 型糖尿病、只需接受激素替代治療且控制良好的甲狀腺功能減退癥、無需進行全身治療的皮膚疾?。ㄈ绨遵帮L、銀屑病或脫發(fā)),或預計在無外部觸發(fā)因素的狀態(tài)下病情不會復發(fā)的受試者;
4. 原發(fā)性免疫缺陷病史者;
5. 患有嚴重的心血管疾病,例如美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級為 2 級及以上的心力衰竭、既往 3 個月內(nèi)的心肌梗死、控制不佳的心律失常或不穩(wěn)定的心絞痛;
6. 曾患間質(zhì)性肺病(由放療誘發(fā)的局部間質(zhì)性肺炎除外)、非傳染性肺炎等;
7. 曾接受過任何作用于 T 細胞協(xié)同刺激或檢查點通路的任何其他抗體/藥物(包括 PD-1、PD-L1、CTLA-4 抑制劑等);
8. 曾接受免疫治療出現(xiàn)免疫相關性不良事件(immune-related AE)CTCAE 5.0 等級評分≥ 3 級者;
9. 曾接受過異體器官移植史或異體造血干細胞移植者;
10. 篩選前 14 天內(nèi)出現(xiàn)任何需要通過靜脈滴注進行全身治療的活動性感染;
11. 篩選前 28 天內(nèi)進行過重大手術或根治性放射治療,或篩選前 14 天內(nèi)進行過姑息性放射治療,或篩選前 56 天內(nèi)使用過放射藥劑(鍶、釤等)者;
12. 首次給藥前 28 天接受過全身性抗腫瘤治療,包括但不限于化療、免疫治療、大分子靶向治療、生物治療(腫瘤疫苗、細胞因子、或控制癌癥的生長因子)者;首次給藥前 14 天內(nèi)(或 5 個半衰期,以長的為準)接受小分子靶向和口服氟尿嘧啶類治療者;首次給藥前 6 周內(nèi)接受過絲裂霉素 C 和亞硝酸脲者;
13. 篩選前 14 天內(nèi)或計劃在研究期間接受減毒活疫苗;
14. 篩選前 14 天內(nèi)接受過具有抗腫瘤活性的中草藥或中成藥治療者;
15. 篩選前 14 天內(nèi)接受過全血或成分血輸血者;
16. 首次給藥前 14 天內(nèi)因某種狀況接受糖皮質(zhì)激素(強的松>10mg/天或等價劑量的其它同類藥物)或其他免疫抑制劑治療;
17. 首次給藥前 28 天內(nèi)參加過其他臨床試驗并使用了研究藥物者;
18. 活動性乙型肝炎病毒感染者,梅毒螺旋體感染者,丙型肝炎病毒抗體、人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性者;
19. 有活動性結核病或結核病史;
20. 妊娠或哺乳期女性;或篩選時,育齡婦女血妊娠試驗呈陽性者;
其他可能會導致增加研究用藥的相關風險,或者干擾研究結果的解讀,影響試驗依從性等研究者判定不適合參加本試驗的情況。