1.18周歲以上(含)男性或女性患者;
2.無法手術切除的III期或IV期、經組織學或細胞學確診的黑色素瘤患者;
3.基線時能夠提供足夠的組織學標本進行中心實驗室基因突變檢測并確定為NRAS突變患者; (已知NRAS突變)
4.在研究藥物給藥治療前,既往化療、免疫療法或放療必須已完成至少4周,并且在研究藥物給藥前,所有相關毒性反應(除脫發(fā))均已得到恢復(恢復至≤1級或基線水平);
5.ECOG評分為0-1分;
6.預期生存期大于3個月;
7.研究治療首次用藥前至少14天內未接受任何大手術(基線腫瘤活檢除外)或發(fā)生嚴重創(chuàng)傷;
8.能夠口服藥物;
9.開始給藥前7天內進行的超聲心動圖確定:左心室射血分數(shù)(LVEF)≥50%;
10.開始給藥前7天內進行的實驗室檢查確定: ● 絕對中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L; ● 血小板計數(shù)≥實驗室正常值范圍下限; ● 血紅蛋白≥90 g/L; ● 血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)或Cockroft-Gault公式計算的肌酐清除率>60 mL/分鐘; ● AST、ALT和堿性磷酸酶(ALP)≤2.5×ULN;并發(fā)肝轉移者,AST、ALT≤5.0×ULN和ALP ≤6.0×ULN;并發(fā)骨轉移者,ALP可以>2.5×ULN; ● 總膽紅素≤2.5×ULN(對于Gilbert綜合征患者,總膽紅素≤5×ULN); ● 白蛋白≥30 g/L; ● 肌酸激酶(CK)≤1× ULN。
11.能夠理解并自愿簽署書面知情同意書;
12.受試者必須自愿并能完成研究程序和隨訪檢查。
1.有活動性中樞神經系統(tǒng)(CNS)損傷(即,影像學不穩(wěn)定、癥狀性損害)的患者應排除。注:對于接受立體定向腦部放療或手術治療的患者,在大于等于3個月期間腦部無疾病進展,則可以入選;
2.研究給藥開始前4周內,接受過其他任何研究治療的患者;
3.無法吞咽膠囊或難治性惡心和嘔吐、吸收不良、體外膽汁分流、或任何可能會妨礙研究藥物充分吸收的顯著的小腸切除;
4.篩選時Bazetts公式校正的ECG QTcB≥480msec,或有先天性長QT綜合征病史;
5.開始研究治療前4周內,出現(xiàn)國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(NCI CTCAE v5.0)中規(guī)定的3級出血癥狀;
6.研究給藥前6個月內,出現(xiàn)以下任一情況:心肌梗塞、重度/不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、癥狀性充血性心力衰竭、需要用藥的嚴重心律不齊、難以控制的高血壓、腦血管意外事件、或短暫性腦缺血發(fā)作、或癥狀性肺栓塞;
7.患者同時使用其他抗腫瘤藥物伴隨治療(激素治療可以接受);
8.未得到控制的伴隨疾病或感染性疾??;
9.既往或目前有視網膜靜脈阻塞(RVO)、視網膜色素上皮脫離(RPED)等視網膜疾??;
10.人免疫缺陷病毒(HIV)抗體陽性、梅毒抗體(Anti-TP)陽性、丙型肝炎病毒(HCV)抗體陽性且HCV RNA陽性、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性且HBV DNA陽性;
11.同種異體骨髓移植或器官移植病史;
12.既往曾接受過特異性MEK抑制劑的患者;
13.過去5年內有惡性腫瘤病史的患者,但皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌、原位黑色素瘤和宮頸原位癌徹底治愈患者和/或癌癥已治愈無疾病或至少5年連續(xù)無疾病的任何惡性腫瘤患者除外;
14.間質性肺病或間質性肺炎,包括有臨床意義的放射性肺炎(即影響日常生活活動或需要干預治療)的患者;
15.對于絕經前女性受試者(絕經后女性患者必須已絕經至少12個月才能被認為無生育能力)血清妊娠檢查結果為陽性或經研究者判斷,在研究期間及研究藥物最后一次給藥后至少30天內,有望懷孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育齡受試者(包括男性受試者的育齡女性配偶);
16.已知對研究藥物成份或其類似物過敏的患者;
17.正在接受并且不能在開始研究治療前至少1周和研究期間停用方案禁止的影響CYP同工酶(CYP2C9、CYP2C8、CYP3A4的強誘導劑、強抑制劑)的靜脈或口服藥物的患者(附錄3);
18.研究者認為可能增加參與研究和研究用藥風險、或者可能會干擾研究結果解釋的其他重度、急性、或慢性臨床或精神疾病或實驗室異常情況。