1、年齡18~80(含)周歲,性別不限。
2、組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的晚期惡性實體腫瘤患者,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗,或無標(biāo)準(zhǔn)治療方案,或沒有條件接受標(biāo)準(zhǔn)治療。
3、根據(jù)RECIST 1.1版,至少有一個可評估的腫瘤病灶。
4、ECOG體力評分0-1分。
5、預(yù)計生存時間3個月以上。
6、有充分的器官功能:血液系統(tǒng)(14天內(nèi)未接受過輸血或造血刺激因子治療):中性粒細(xì)胞絕對值(ANC)≥1.5×109/L;血小板(PLT)≥75×109/L;血紅蛋白(Hb)≥90g/L。肝功能:總膽紅素(TBIL)≤1.5×ULN,肝轉(zhuǎn)移或肝癌患者:≤3×ULN;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≤2.5×ULN,肝轉(zhuǎn)移或肝癌患者:≤5×ULN;天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) ≤2.5×ULN,肝轉(zhuǎn)移或肝癌患者:≤5×ULN。腎功能:肌酐清除率(Ccr)>50ml/min(根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算)。凝血功能:活化部分凝血活酶時間(APTT)≤1.5×ULN;國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤1.5×ULN。
7、血鈣和血磷水平處于正常范圍內(nèi)。
8、有生育能力的合格患者(男性和女性)必須同意在試驗期間和末次用藥后至少3個月內(nèi)與其伴侶一起使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);育齡期的女性患者在入選前7天內(nèi)的血妊娠試驗必須為陰性。
9、受試者須在試驗前對本研究知情同意,并自愿簽署書面的知情同意書。
1、在首次使用研究藥物前4周內(nèi)接受過化療、放療、生物治療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等抗腫瘤治療,除外以下幾項:亞硝基脲類(如卡莫司汀、洛莫司汀等)或絲裂霉素C為首次使用研究藥物前6周內(nèi);口服氟尿嘧啶類、小分子靶向藥物為首次使用研究藥物前2周或已知的藥物的5個半衰期內(nèi)(以時間長的為準(zhǔn));有抗腫瘤適應(yīng)癥的中藥為首次使用研究藥物前2周內(nèi)。
2、在首次使用研究藥物前4周內(nèi)接受過其它未上市的臨床研究藥物治療。
3、在首次使用研究藥物前4周內(nèi)接受過主要臟器外科手術(shù)(不包括穿刺活檢)或出現(xiàn)過顯著外傷。
4、在首次使用研究藥物前14天內(nèi)接受過全身使用的糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松>10mg/天或等價劑量的同類藥物)或其他免疫抑制劑治療;除外以下情況:使用局部、眼部、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、鼻內(nèi)和吸入型糖皮質(zhì)激素治療;短期使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防治療(例如預(yù)防造影劑過敏)。
5、在首次使用研究藥物前7天內(nèi)使用過CYP3A4和/或CYP2C9的強(qiáng)效抑制劑或者CYP3A4和/或CYP2C9強(qiáng)效誘導(dǎo)劑及需要繼續(xù)使用此類藥物者(詳見附錄7)。
6、既往抗腫瘤治療的不良反應(yīng)尚未恢復(fù)到CTCAE 5.0等級評價≤1級(脫發(fā)等研究者判斷無安全風(fēng)險的毒性除外)。
7、具有臨床癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移,或有其他證據(jù)表明患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移灶尚未控制,經(jīng)研究者判斷不適合入組。
8、有活動性感染者。
9、有免疫缺陷病史,包括人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體檢測陽性。
10、活動性乙型肝炎(乙型肝炎病毒滴度>1000拷貝/ml或200IU/ml),允許除干擾素以外的預(yù)防性抗病毒治療;丙型肝炎病毒感染。
11、目前或曾患有間質(zhì)性肺病者。
12、有嚴(yán)重的心血管疾病史,包括但不限于:有嚴(yán)重的心臟節(jié)律或傳導(dǎo)異常,如需要臨床干預(yù)的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯等;靜息狀態(tài)下,3次12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查得出的平均QTcF>450ms;首次給藥前6個月內(nèi)發(fā)生急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、腦卒中或其他3級及以上心血管事件;美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級≥II級或左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%;任何增加QTc延長風(fēng)險或心律失常風(fēng)險的因素,如心衰、低鉀血癥、先天性長QT綜合癥、長QT綜合癥家族史或一級親屬中有小于40歲發(fā)生無法解釋的猝死、使用任何已知可延長QT間期的合并藥物(詳見附錄10)。
13、無法口服吞咽藥物,或存在經(jīng)研究者判斷嚴(yán)重影響胃腸道吸收的狀況。
14、存在視網(wǎng)膜病變或嚴(yán)重的角膜異常,包括但不限于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞脫離、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞病史、角膜炎等。
15、既往或當(dāng)前患有影響鈣-磷穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的內(nèi)分泌改變(例如:甲狀旁腺切除術(shù)、甲狀旁腺疾病、腫瘤溶解和腫瘤樣鈣質(zhì)沉著癥)。
16、有其它嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病史,經(jīng)研究者判斷不適合參加臨床試驗的患者。
17、已知有酒精或藥物依賴。
18、精神障礙者或依從性差者。
19、妊娠期或哺乳期女性。
20、研究者認(rèn)為受試者存在其他原因而不適合參加本臨床研究。