1.自愿參與本研究并簽署知情同意書;
2.年齡≥18周歲并≤75周歲,男女不限;
3.經(jīng)病理組織學(xué)和/或細胞學(xué)確診的不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃-食管結(jié)合部腺癌);患者至少接受過一線以鉑類或紫杉烷類藥物為基礎(chǔ)的治療方案(如患者在新輔助/輔助治療期間或治療結(jié)束后6個月內(nèi)疾病進展或復(fù)發(fā),則視為已接受一線治療),其中Part 2各隊列的HER2陽性受試者既往的一線治療還需包括曲妥珠單抗或曲妥珠單抗生物類似物;
Part 1 受試者接受≥1線治療后疾病進展,病理檢測為HER2陽性;
Part 2 A隊列:受試者接受1線治療后疾病進展,病理檢測為HER2陽性;
B隊列:受試者接受≥2線治療后疾病進展,病理檢測為HER2陽性;
C隊列:受試者接受≥1線治療后疾病進展,病理檢測為HER2低表達; D隊列:受試者接受≥1線治療后疾病進展,病理檢測具有HER2表達(HER2低表達或HER2陽性)。 HER2陽性定義:IHC 3+、或IHC 2+且ISH檢測陽性; HER2低表達定義:IHC 1+、或IHC 2+且ISH檢測陰性。
4.ECOG評分為0-1,自研究首次治療給藥預(yù)計生存時間大于3 個月;
5.主要器官功能在入組前7天內(nèi),符合下列標(biāo)準(zhǔn)(在研究藥物給藥前14天內(nèi)未接受過輸血、EPO、G-CSF或其他醫(yī)學(xué)支持治療):中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)≥1.5×109 /L;血小板≥100×109 /L;血紅蛋白≥90 g/L或≥5.6 mmol/L;國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)或凝血酶原時間(PT)≤1.5×正常范圍上限(ULN);肌酐清除率≥30mL/min;總膽紅≤1.5×ULN ,Gilbert’s綜合征或肝轉(zhuǎn)移患者:≤3×ULN;AST和ALT≤2.5×ULN,肝轉(zhuǎn)移患者:≤5×ULN;
6.根據(jù)RECIST V1.1標(biāo)準(zhǔn),基線須有可測量的病灶;
7.在進入研究之前,育齡期婦女妊娠檢查為陰性;
8.育齡期女性和男性受試者必須同意整個研究期間到末次給藥后至少6個月內(nèi)采取足夠的避孕措施。
1. 妊娠期或正在哺乳的女性;
2. 尚未從既往抗腫瘤治療引起的不良反應(yīng)中恢復(fù)至≤1 級或基線水平(參考 NCI CTCAE 5.0 標(biāo)準(zhǔn)),脫發(fā)、色素沉著等研究者判斷無安全風(fēng)險的毒性除外;
3. 既往接受曲妥珠單抗或含有曲妥珠單抗類似結(jié)構(gòu)藥物的治療過程中發(fā)生相關(guān)毒性,并導(dǎo)致永久性停用曲妥珠單抗或含有曲妥珠單抗類似結(jié)構(gòu)藥物的患者;
4. 對 DP303c 任何成分(曲妥珠單抗類似物、MMAE、檸檬酸鈉二水合物,檸檬酸一水合物,聚山梨醇酯 20 和蔗糖等)有過敏史且研究者認(rèn)為較嚴(yán)重者;
5. 腦或軟腦膜轉(zhuǎn)移的受試者,存在下列情況的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的受試者可考慮入組:未經(jīng)治療但無癥狀的,或治療結(jié)束后有影像學(xué)證明無進展?fàn)顟B(tài)持續(xù)至少 4 周,且至少 4 周內(nèi)無需激素治療的腦轉(zhuǎn)移受試者;
6. 胸、腹腔積液難以控制的患者(穿刺引流頻率每周大于 1 次,或者行持續(xù)引流且每日引流量≥500ml);
7. 受試者在治療首次給藥前 4 周內(nèi)出現(xiàn)過急、慢性消化道出血,有嘔血或解黑便等出血表現(xiàn)(僅大便隱血試驗陽性,但無黑便、嘔血等肉眼可見的出血癥狀者除外);
8. 具有消化道梗阻表現(xiàn)者;
9. 晚期惡性腫瘤并發(fā)癥導(dǎo)致靜止性呼吸困難或者當(dāng)前需要持續(xù)性氧療;
10. 五年內(nèi)患有任何其他惡性腫瘤(已根治性切除且未復(fù)發(fā)的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、淺表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宮頸癌等其他惡性腫瘤除外);
11. 既往存在需要類固醇治療的(非感染性)間質(zhì)性肺炎/肺疾病史,或當(dāng)前患有間質(zhì)性肺炎/肺疾病,或影像學(xué)檢查不能排除間質(zhì)性肺炎/肺疾??;放療 3 個月后且無臨床癥狀的放射性肺炎患者可以入組;
12. 當(dāng)前存在有需要藥物或手術(shù)干預(yù)的角膜病變,或既往有嚴(yán)重的角膜疾病史,或不愿在研究期間停止佩戴角膜接觸鏡者;
13. 有充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、心律失常病史且研究者認(rèn)為嚴(yán)重者;入組時具有以下心臟功能缺陷的受試者:
a) 紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級為三級或四級(參考附錄二);
b) 入組前 6 個月內(nèi)出現(xiàn)不受控制的心絞痛、充血性心力衰竭或心肌梗死;
c) 超聲心動圖(ECHO)或多門電路探測掃描(MUGA)顯示左心射血分?jǐn)?shù) LVEF<50%或者低于正常值下限;
d) 平均校正 QT 間期延長(男性>450ms,女性>470ms),應(yīng)用Fridericia 公式進行 QT 間期校正 (QTcF);
14. 既往暴露于蒽環(huán)類藥物的累積達到以下劑量:多柔比星或脂質(zhì)體多柔比星>500mg/m2;表柔比星>900mg/m2;米托蒽醌>120mg/m2;其他(即脂質(zhì)體多柔比星或其他蒽環(huán)類藥物>相當(dāng)于 500mg/m2 的阿霉素);如果使用多于一種蒽環(huán)類藥物,那么累積劑量不得超過相當(dāng)于 500mg/m2 的阿霉素;
15. 入組前存在≥2 級的周圍神經(jīng)病變(參考 NCI CTCAE 5.0);
16. 不可控制的電解質(zhì)失衡包括低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥(參考 NCICTCAE 5.0,≥2 級);
17. 活動性乙型肝炎或丙型肝炎患者(HBsAg 陽性,同時 HBV DNA 檢測為陽性,且 ALT 持續(xù)高于正常值上限并排除其他原因?qū)е碌?ALT 升高;HCVAb 陽性同時檢測到 HCV RNA 滴度超過正常值上限);
18. HIV 或梅毒檢測陽性;
19. 患者在首劑量前使用過 CYP3A4 強抑制劑(提高特定 CYP 底物 AUC≥5 倍的藥物,如:米貝地爾、維拉帕米、地爾硫卓、奈法唑酮、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素、紅霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、埃替格韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、維維洛克、波普瑞韋、替拉瑞韋、特拉匹韋、考尼伐坦、
idelalisib)或 CYP3A4 強誘導(dǎo)劑(阿伐麥布、 苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、恩雜魯胺、米托坦、貫葉連翹),洗脫期小于5 個半衰期;
20. 研究治療首次給藥前 4 周內(nèi)受試者接受過大型手術(shù)且未完全恢復(fù);
21. 受試者在研究治療首次給藥前 4 周內(nèi)接受過化療、放射治療、免疫治療等抗腫瘤治療,以及以下幾項:在首次使用研究藥物前 2 周內(nèi)接受過具有抗腫瘤適應(yīng)癥的中藥治療或接受過針對骨轉(zhuǎn)移的姑息性放療或者為緩解疼痛而進行的局部放療;口服氟尿嘧啶類、小分子靶向藥物距首次使用研究藥物不足 5 個半衰期;
22. 患者在治療首次給藥前 4 周內(nèi)接受過其他臨床試驗藥品;
23. 既往曾接受過以 HER2 為靶點的抗體偶聯(lián)藥物;
24. 其它可能影響主要終點評估或者研究者認(rèn)為參加本研究可能給受試者帶來風(fēng)險的其它嚴(yán)重或不可控制疾病或情況。