1.年齡≥25周歲,性別不限;
2.經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的,標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、不耐受或無標(biāo)準(zhǔn)治療方法或受試者拒絕標(biāo)準(zhǔn)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者;
3.ECOG PS(performance status)評(píng)分0-1分;
4.預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;
5.良好的器官功能水平滿足以下實(shí)驗(yàn)室檢查要求,檢查結(jié)果需在研究治療首次給藥前14天內(nèi)取得(抽血檢查前14天內(nèi)未輸血及血制品,未使用骨髓造血刺激因子糾正): a) 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC) ≥1.5×109/L; b) 血小板計(jì)數(shù)(PLT) ≥75×109/L; c) 血紅蛋白(Hb) ≥85g/L; d) 總膽紅素(TBIL) ≤1.5×ULN(存在肝臟轉(zhuǎn)移患者TBIL ≤3×ULN),對(duì)已知的Gilbert綜合征患者可不做此項(xiàng)要求; e) 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) ≤3×ULN(存在肝臟轉(zhuǎn)移患者ALT和AST ≤5×ULN); f) 血清白蛋白水平 ≥2.8g/dL; g) 血肌酐(Cr) ≤1.5×ULN,或肌酐清除率(CrCl)≥40 mL/min(根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算); h) 電解質(zhì)水平:血清鎂濃度在0.85~1.25×正常值范圍內(nèi)(包含兩端值),血清磷濃度≤ULN,血清鈉濃度≥130 mmol/L,血清鉀濃度在正常值范圍內(nèi)(包含兩端值);
6.具有生育能力的女性或男性受試者,需同意在研究治療期間和研究治療期結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)采用一種經(jīng)醫(yī)學(xué)認(rèn)可的避孕措施進(jìn)行避孕;具有生育能力的女性受試者在首次給藥前7天內(nèi)血β-hCG檢查必須為陰性,且必須為非哺乳期;
7.自愿參加本次臨床試驗(yàn),理解研究程序且能夠書面簽署知情同意書
1.已知對(duì)AZD4547片劑或組成成分過敏者;
2.2年內(nèi)存在其他需治療的惡性腫瘤(除了已治愈的皮膚癌、宮頸原位癌、基底細(xì)胞癌、Gleason評(píng)分為6分的局灶性前列腺癌、Gleason評(píng)分為3+4分且篩選時(shí)已治療6個(gè)月以上的低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)局灶性前列腺癌);
3.不穩(wěn)定的(在簽署知情前已臨床/影像學(xué)穩(wěn)定至少4周,且不需要長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇治療者可以入組)或有癥狀的CNS轉(zhuǎn)移(軟腦膜轉(zhuǎn)移除外),或任何情況的軟腦膜轉(zhuǎn)移;
4.經(jīng)研究者判斷受試者存在具有顯著影響口服藥物吸收的因素,如無法吞咽完整藥物,任何種類難以控制的惡心和嘔吐,既往接受過胃全切手術(shù)或胃大部切除術(shù)后存在殘胃功能障礙,小腸切除術(shù)后存在短腸綜合征,需要藥物治療的活動(dòng)性腹瀉或腸易激惹綜合征等;
5.既往接受其他抗腫瘤治療結(jié)束時(shí)間距離接受首次研究藥物時(shí)間:大型外科手術(shù)(允許對(duì)于局部病灶的姑息治療)、放射治療(>30%骨髓暴露)、常規(guī)化療、靶向治療、免疫治療、其他干預(yù)性臨床研究治療≤4周(接受亞硝基脲或絲裂霉素治療≤6周);接受內(nèi)分泌治療、以抗腫瘤為適應(yīng)癥的中藥或中藥制劑、具有抗腫瘤輔助治療作用的中藥或中藥制劑≤2周或5個(gè)藥物半衰期(以較短者為準(zhǔn));
6.既往抗腫瘤治療引起的可逆性不良事件未恢復(fù)至≤CTCAE 1級(jí)的患者(除外無臨床意義的毒性如脫發(fā)、皮膚色素減退等);
7.患者正在使用,或在研究治療首次給藥前2周內(nèi)使用過以下藥物/食品:CYP3A4、2D6強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑(包括葡萄柚汁、葡萄柚雜交品種、石榴、楊桃、柚子、塞維利亞橘子及果汁或其他加工品);
8.存在未控制的心臟疾病或病史,包括: a) 距接受首次研究藥物治療前12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過充血性心力衰竭(NYHA II-IV級(jí))、不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死; b) 持續(xù)性室性心動(dòng)過速,室顫,尖端扭轉(zhuǎn)型室速,心跳驟停,Mobitz II 型房室傳導(dǎo)阻滯,完全性房室傳導(dǎo)阻滯,已知的擴(kuò)張性、肥厚性或限制性心肌病; c) 在篩選期經(jīng)超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)的左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) <50%; d) 在篩選期經(jīng)三次心電圖檢查確認(rèn)(第1次異常時(shí),在48h內(nèi)復(fù)測(cè)2次,每次間隔≥10分鐘,以3次平均結(jié)果計(jì)算)的QTc間期延長(zhǎng)(男性> 450ms、女性> 470ms)(注:QTc間期按照Fridericia’s標(biāo)準(zhǔn))及其他研究者認(rèn)為具有臨床意義的心電圖異常;
9.篩選期間患者正在服用可能導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)或尖端扭轉(zhuǎn)型室速的藥物(參見5.4.3節(jié))?;颊咴谘芯恐委熓状谓o藥前需停用此類藥物至少5天或該藥的5個(gè)半衰期(兩者取其長(zhǎng));
10.存在經(jīng)≤2種不同作用機(jī)制的降壓藥物治療仍無法控制的血壓>140/90mmHg;
11.存在嚴(yán)重的未愈的皮膚/粘膜潰瘍、下肢慢性潰瘍、已知的胃潰瘍或切口;
12.存在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(HIV抗體血清檢測(cè)陽性);活動(dòng)性乙肝(HBV)/丙肝(HCV)感染者(不包括既往有丙肝病史但篩選期丙肝病毒PCR檢查陰性,或乙肝檢查僅存在乙肝病毒表面抗體陽性,或乙肝病毒表面抗原陽性但HBV DNA<1000 IU/ml者);
13.篩選期間具有任何可能增加眼毒性風(fēng)險(xiǎn)的角膜或視網(wǎng)膜異常改變,包括: a) 經(jīng)眼科檢查確診的視網(wǎng)膜脫離; b) 中心性視網(wǎng)膜漿液性病變(CSR)或視網(wǎng)膜血管阻塞(RVO)疾病或病史; c) 目前有晚期干性(地圖樣萎縮)或濕性(新生血管)年齡相關(guān)性黃斑變性的證據(jù)或既往史; d) 目前有視網(wǎng)膜退行性疾病(例如,視網(wǎng)膜色素變性或其他視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)障礙)的證據(jù)或既往史; e) 伴有黃斑水腫的糖尿病視網(wǎng)膜病變; f) 目前有任何其他臨床上與脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的證據(jù)或既往史; g) 未控制的青光眼或眼內(nèi)壓>21 mmHg(根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)治療后); h) 經(jīng)研究者判斷嚴(yán)重的、不適合入組的角膜病理性改變,包括但不限于角膜病變、角膜擦傷、角膜潰瘍、角膜炎、角膜結(jié)膜炎等;
14.經(jīng)研究者判斷任何其他可能影響受試者權(quán)益、安全或者影響受試者簽署知情同意、配合、參與臨床研究或影響研究結(jié)果解讀的任何醫(yī)學(xué)(例如呼吸、代謝、感染、免疫、先天性、內(nèi)分泌或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等)、精神或社會(huì)因素