1 自愿簽署知情同意書(shū),并遵循方案要求;
2 年齡≥18 歲,性別不限;
3 預(yù)期生存時(shí)間≥12周;
4 臨床診斷: (1)第一部分 Ib 期劑量遞增研究階段:經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期實(shí)體瘤患者,既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療失?。ò?PD-1/PD-L1 單抗單藥或聯(lián)合方案治療失?。?,或現(xiàn)階段無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案,包括但不限于包括但不限于惡性黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、三陰乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌等; (2)第二部分II期劑量擴(kuò)展研究階段:分為五個(gè)隊(duì)列; 隊(duì)列1:1A:經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的,既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌(SCCHN)患者; 1B:經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的,至少一線系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者; 隊(duì)列2:經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的復(fù)發(fā)卵巢上皮癌患者,既往接受至少一線系統(tǒng)治療失敗,其中BRCA1/2突變的患者需接受過(guò)PARP抑制劑治療; 隊(duì)列3:3A:經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的,既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC患者; 3B:經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的,既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的廣泛期SCLC患者; 隊(duì)列4:經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期HCC患者,既往接受至少經(jīng)過(guò)一種全身治療失?。?隊(duì)列5:經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的,至少一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的食管鱗癌及其它晚期實(shí)體瘤患者
5 根據(jù) RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估具有至少一個(gè)可測(cè)量腫瘤病灶(之前接受過(guò)放療等局部治療的病灶,根據(jù) RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)如果已被證明疾病進(jìn)展,視為可測(cè)量病灶);
6 體力狀況評(píng)分 ECOG 0 或 1 分;
7 對(duì)于肝細(xì)胞癌(HCC)患者需具備 Child-Pugh 評(píng)分 A 或 B,不伴有肝性腦??;
8 骨髓及器官功能水平必須符合下列要求: 骨髓:中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值(ANC)≥1.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)≥75×109/L,血紅 蛋白≥90 g/L; 肝臟:總膽紅素(TBIL)≤1.5×ULN,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 均≤2.5×ULN;如果有肝轉(zhuǎn)移,則 TBIL≤3.0×ULN,AST 和 ALT 均≤5.0×ULN; 注意:對(duì)于 HCC 伴肝硬化患者 AST 和 ALT≤5.0×ULN,TBIL≤3.0×ULN,白蛋白 ≥28 g/L 可以接受入組。 ? 心臟:左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%(ECHO 證實(shí)); ? 腎臟:肌酐(Cr)≤1.5×ULN,或肌酐清除率(Ccr)≥50 mL/min(根據(jù) Cockcroft-Gault 公式)。 凝血功能:國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤1.5×ULN,且活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT) ≤1.5×ULN(除正在接受治療性抗凝藥物以外); 注意:對(duì)于 HCC 患者 INR≤2.3×ULN 可以接受入組入組。
9 既往系統(tǒng)性化療、根治性/廣泛性放療或其他抗腫瘤藥物治療的相關(guān)不良事件恢復(fù)至(NCI CTCAE v5.0)≤1 級(jí)(脫發(fā)和化療藥物引起的 ≤ 2 級(jí)的神經(jīng)毒性等由研究者判斷無(wú)安全風(fēng)險(xiǎn)的毒性除外)
10 男性受試者和育齡期女受試者應(yīng)同意從簽署知情同意書(shū)開(kāi)始直至最后一次給藥后 6 個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。
1 首次給藥前 4 周內(nèi)或 5 個(gè)半衰期內(nèi)(以最短出現(xiàn)的時(shí)間為準(zhǔn))接受過(guò)最后一次全身性抗 腫瘤治療,包括化療、免疫治療、生物制劑等;首次給藥前 2 周內(nèi)接受過(guò)激素抗腫瘤治 療、小分子靶向治療、口服氟尿嘧啶類藥物和內(nèi)分泌治療;首次給藥前 2 周內(nèi)針對(duì)非靶 病灶進(jìn)行姑息性局部治療;首次給藥前 2 周內(nèi)接受過(guò)非特異性免疫調(diào)節(jié)治療(如白介素、干擾素、胸腺肽、腫瘤壞死因子等,不包括用于治療血小板減少的 IL-11);首次給藥 前 1 周內(nèi)接受具有抗腫瘤適應(yīng)癥的中草藥或中成藥;
2 既往接受抗 CD47 單抗/SIRPα 融合蛋白治療;
3 活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移患者;但允許下列患者入組:a. 經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移的 患者(如手術(shù)、放療),且治療后穩(wěn)定至少 2 周(研究藥物首次給藥前),無(wú)新發(fā)轉(zhuǎn)移 病灶或轉(zhuǎn)移病灶增大的證據(jù),研究藥物給藥前≥3 天停藥皮質(zhì)類固醇激素;b. 未經(jīng)治療 的、無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移受試者,不需要皮質(zhì)類固醇激素,且腦轉(zhuǎn)移灶的長(zhǎng)徑≤ 1.5cm;
4 藥物未能控制的高血壓或肺動(dòng)脈高壓或不穩(wěn)定型心絞痛;給藥前 6 個(gè)月內(nèi)有過(guò)心肌梗死 或搭橋、支架手術(shù);紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)標(biāo)準(zhǔn) 3-4 級(jí)的慢性心力衰竭病史;有臨 床意義的瓣膜??;需要治療的嚴(yán)重心律失常(除外房顫、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速),包 括 QTcF 男性≥450ms、女性≥470ms(以 Fridericia 公式計(jì)算);入組前 6 個(gè)月內(nèi)腦血 管意外(CVA)或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)等;
5 首次給藥前 3 月內(nèi)有動(dòng)脈血栓、深靜脈血栓和肺栓塞史
6 有因晚期惡性腫瘤或其并發(fā)癥或嚴(yán)重肺部原發(fā)疾病導(dǎo)致的休息時(shí)中度或重度呼吸困難 史,或當(dāng)前需要連續(xù)吸氧治療,或目前患有間質(zhì)性肺疾?。↖LD)或肺炎、重度慢性阻 塞性肺病、重度肺功能不全、有癥狀的支氣管痙攣等病史;
7 首次給藥前 5 年內(nèi)罹患其他惡性腫瘤。除外:a.已根治的宮頸原位癌或非黑色素瘤皮膚癌;b.已根治且五年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)的第二原發(fā)癌;c.研究者認(rèn)為雙原發(fā)癌均能從本研究中獲益;
8 可能引起消化道出血或穿孔的疾??;
9 需穿刺引流治療不能控制的需反復(fù)引流或有明顯癥狀的胸腹腔、心包積液;
10 有活動(dòng)性乙型肝炎(HBsAg 陽(yáng)性且 HBV-DNA>研究中心檢測(cè)下限),或活動(dòng)性丙型肝炎(抗-HCV 抗體陽(yáng)性,且 HCV RNA 高于檢測(cè)下限);
11 有免疫缺陷病史,包括人類免疫缺陷病毒(HIV)感染,或其他免疫缺陷疾病,或有器官移植史;
12 有自身免疫性疾病史,包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病、橋本氏甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺疾病、多發(fā)性硬化等患者。除外: 僅通過(guò)激素替代治療可以控制的甲狀腺功能減退; 無(wú)需全身治療的皮膚病(如白癜風(fēng)、銀屑?。?已控制的乳糜瀉。 正在使用免疫抑制劑或全身激素治療(劑量≥10 mg/天的潑尼松或其他等效激素),并在入組前 2 周內(nèi)仍在繼續(xù)使用;
13 4 周內(nèi)有不可控的嚴(yán)重活動(dòng)性感染證據(jù)(例如敗血癥、菌血癥、病毒血癥等);
14 已知對(duì)試驗(yàn)藥物的任何成分有嚴(yán)重過(guò)敏史,或?qū)η逗匣蛉嗽椿贵w或融合蛋白有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史(CTCAE 5.0 分級(jí)大于 3 級(jí));
15 首次給藥前 4 周內(nèi)接受抗腫瘤疫苗治療或計(jì)劃接受抗腫瘤疫苗試驗(yàn);
16 首次給藥前 4 周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大型手術(shù)且未完全恢復(fù),或計(jì)劃在接受研究藥物后第一個(gè) 12周進(jìn)行大型手術(shù);入組前 2 天接受過(guò)較小的手術(shù)操作;
17 既往有明確的神經(jīng)或精神障礙史,如癲癇、癡呆,依從性差者;
18 近 1 年內(nèi)有酗酒或藥物濫用史;
19 血清妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性或哺乳期女性;不同意在研究期間及接受試驗(yàn)藥物結(jié)束后 6 個(gè)月采取充分的避孕措施;
20 既往抗腫瘤免疫治療過(guò)程中出現(xiàn)的免疫相關(guān)毒性,導(dǎo)致永久停藥者;
21 研究者認(rèn)為不適合參加本研究的其他情況。