1、受試者充分了解并自愿簽署知情同意書。
2、簽署知情同意書當(dāng)日年齡≥18 歲且≤75 歲。
3、組織學(xué)確診的宮頸癌。
A. 病理類型為鱗癌、腺癌或腺鱗癌;
B. 未接受過針對(duì)持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性(FIGO 2018 IVB 期)宮頸癌的系統(tǒng)性抗腫瘤治療,且無法通過手術(shù)或放療/同步放化療根治。
a) 初診分期為IVB期的受試者要求既往未接受過系統(tǒng)性抗腫瘤治療;
b) 對(duì)于既往接受含鉑雙藥(新)輔助化療/根治性放化療(含放化療后給予的化療)的受試者,末次化療結(jié)束后病灶持續(xù)存在或進(jìn)展,且既往接受的化療周期總計(jì)≤4個(gè)周期;
c) 以根治性為目的放療/同步放化療(僅接受鉑類單藥增敏)的受試者若放射野外復(fù)發(fā),放療結(jié)束后>2周可入組。若放射野內(nèi)復(fù)發(fā)并且靶病灶位于放射野內(nèi),放療結(jié)束后>3個(gè)月(90天)可入組。
4、按照 RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估至少有一個(gè)通過CT 或MRI 檢查的可測(cè)量腫瘤病灶。注:位于既往放射野內(nèi)或經(jīng)其他局部區(qū)域性治療的部位的病灶作為非靶病灶,除非該病灶出現(xiàn)明確進(jìn)展或經(jīng)活檢證實(shí)病灶腫瘤性質(zhì),且在沒有其他可測(cè)量病灶的情況下,才允許作為靶病灶。
5、所有受試者必須提供隨機(jī)前5年內(nèi)存檔的或新鮮獲取的腫瘤組織樣本,約7張(至少5張)未染色的FFPE病理切片(優(yōu)選新近獲得腫瘤組織樣本)。用于新鮮活檢的腫瘤病灶不應(yīng)該作為 RECIST 1.1 靶病灶,除非沒有其他病灶適合活檢。如果 RECIST 1.1 靶病灶用于活檢,必須在篩選期外活檢。對(duì)于無法提供腫瘤組織樣本或樣本質(zhì)檢不合格而不能提供 PD-L1 CPS 檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行隨機(jī)的,則不予入組本研究。
6、ECOG評(píng)分為 0 或 1。
7、預(yù)計(jì)生存期≥12 周。
8、重要器官的功能水平良好,必須符合下列要求(在隨機(jī)分組前2周內(nèi)未接受過輸血、白蛋白、重組人促血小板生成素或集落刺激因子治療):
(1)血液系統(tǒng)
中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC):≥1.5×109/L;血小板(PLT):≥100×109/L;血紅蛋白(Hb):≥90 g/L
(2)肝功能
總膽紅素(TBIL):≤1.5×正常范圍上限(ULN);丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST):≤2.5×ULN或?qū)τ诟无D(zhuǎn)移患者≤5×ULN;白蛋白 :≥30 g/L
(3)腎功能
肌酐(Cr):≤1.5×ULN;或如果>1.5×ULN,肌酐清除率需≥60 mL/min(根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算得出)
(4)凝血功能
活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT):≤1.5×ULN;凝血酶原時(shí)間(PT)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR):≤1.5×ULN
(5)心臟左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF):≥ 50%
(6)尿常規(guī)
尿蛋白<2+(若尿蛋白≥2+,須加查 24 小時(shí)(h)尿蛋白定量,24h 尿蛋白定量<1.0 g 可以入組)
9、 隨機(jī)分組前,任何與既往抗腫瘤相關(guān)的AE已恢復(fù)(即≤1級(jí),根據(jù)CTCAE v5.0),不包括脫發(fā)(任何等級(jí))和≤2級(jí)的周圍感覺神經(jīng)病變以及其他異常但經(jīng)研究者評(píng)估認(rèn)為受試者接受治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的毒性。
10、 同意避孕。非妊娠期或哺乳期。
1、既往接受過免疫治療,包括免疫檢查點(diǎn)抑制型抗體(如:抗PD-1、PD-L1、CTLA-4抗體等)、免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)型抗體(如:抗ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40抗體等),以及免疫細(xì)胞治療等;既往接受過VEGF/VEGFR 抑制劑,如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、阿柏西普和酪氨酸激酶抑制劑等。
2、隨機(jī)前2周內(nèi)需要靜脈給予抗生素>7天治療的全身性感染或其他嚴(yán)重感染,或在篩選期間、入組前出現(xiàn)原因不明的發(fā)熱>38.5℃(經(jīng)研究者判斷,受試者因腫瘤原因?qū)е碌陌l(fā)熱除外)。
3、隨機(jī)前2周內(nèi),存在需要全身性使用皮質(zhì)類固醇(>10 mg每日潑尼松或當(dāng)量)或其他免疫抑制藥物(如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、TNF-α抑制劑等)治療的疾病。
4、隨機(jī)前2周內(nèi)曾接受免疫調(diào)節(jié)作用的藥物(如胸腺肽、香菇多糖、干擾素、白介素等)系統(tǒng)治療。
5、隨機(jī)前2周內(nèi)使用阿司匹林(> 325mg/天)、氯吡格雷(>75mg/天)、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、和西洛他唑治療以及使用其他出于治療目的的抗凝治療(低分子量肝素治療除外)。
6、隨機(jī)前2周內(nèi)曾接受NMPA已批準(zhǔn)上市用于抗腫瘤治療的現(xiàn)代中藥制劑。
7、隨機(jī)前 4 周內(nèi)接受過重大手術(shù)治療,開放性活檢或出現(xiàn)過顯著外傷;或研究期間需要進(jìn)行擇期的重大手術(shù)治療。
8、隨機(jī)前1周內(nèi)接受過局部侵入性操作(如針芯活檢),除外血管通路裝置的置入。
9、隨機(jī)前4周內(nèi)接受過抗腫瘤治療,如化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、生物治療、腫瘤栓塞術(shù)等。
10、簽署知情同意前存在有癥狀的中樞神經(jīng)(CNS)轉(zhuǎn)移、軟腦膜轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移所致脊髓壓迫。無臨床癥狀者,有臨床和/或影像學(xué)證據(jù)表明病情穩(wěn)定,停止皮質(zhì)類固醇和抗驚厥藥物治療至少2周,且不需要進(jìn)一步治療(放療、手術(shù)切除和/或皮質(zhì)類固醇治療)者可參與本研究。
11、目前存在具有臨床意義的腎盂積水,經(jīng)研究者判斷不能經(jīng)腎造瘺術(shù)或輸尿管支架置入術(shù)緩解。
12、目前存在臨床控制不佳的需要反復(fù)穿刺引流等局部處理的第三間隙積液者。
13、 患有活動(dòng)性或可能復(fù)發(fā)的自身免疫性疾病,以下除外:不需系統(tǒng)治療的白癜風(fēng)、脫發(fā)、銀屑病或濕疹;由自身免疫性甲狀腺炎引起的甲狀腺功能減退,僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療;僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的 I 型糖尿病。
14、隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)存在消化道穿孔或瘺、泌尿生殖系統(tǒng)瘺、腹腔內(nèi)膿腫病史,如導(dǎo)致穿孔或瘺管的潛在因素已經(jīng)通過手術(shù)矯正則可以接受。
15、隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)存在腸梗阻病史(初診時(shí)如有不完全梗阻/梗阻癥狀體征的受試者接受治療且癥狀已消退,經(jīng)研究者評(píng)估可以入組)、腹內(nèi)活動(dòng)性炎癥(包括但不限于消化性潰瘍、憩室炎或結(jié)腸炎)。
16、具有以下任一心血管疾病的受試者:(4小條)
a)隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、肺栓塞,或其他具有臨床意義/需要藥物治療干預(yù)的動(dòng)靜脈血栓、栓塞或腦血管事件;b)既往和/或目前存在 NYHA III~IV級(jí)充血性心力衰竭; c)既往和/或目前存在需要藥物治療的嚴(yán)重心律失常;d)隨機(jī)前,12導(dǎo)聯(lián)ECG顯示QT間期(QTcF)均值>470 ms(Fridericia公式)。
17、存在研究期間會(huì)導(dǎo)致不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的伴隨疾病或病癥:(8小條)
a)即使給予規(guī)范治療仍控制不佳的高血壓(收縮壓>150mmHg和/或舒張壓>100mmHg),且經(jīng)研究者判斷有臨床意義;
b)既往曾出現(xiàn)高血壓危象或高血壓腦病;c)既往有顱內(nèi)或脊髓出血史; d)目前存在出血傾向或嚴(yán)重凝血?。o抗凝治療)或累及大血管的腫瘤的證據(jù); e)隨機(jī)前3個(gè)月內(nèi)咯血(每次發(fā)作時(shí)咯≥1/2茶匙鮮紅色血液)或放射性腸炎出血或放射性膀胱出血(如血便、血尿或內(nèi)鏡下有出血傾向等);f)目前存在腹部游離氣體的證據(jù); g)目前存在嚴(yán)重、不愈合或開裂的傷口,或未經(jīng)治療的骨折; h)研究者判斷在研究治療期間會(huì)導(dǎo)致不可接受的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的其他任何疾病。
18、既往和/或目前存在間質(zhì)性肺病、塵肺、藥物相關(guān)肺炎、肺功能嚴(yán)重受損等可能會(huì)干擾可疑的藥物相關(guān)肺毒性的檢測(cè)和處理者。
19、HIV陽(yáng)性患者;活動(dòng)性乙型肝炎(HBsAg陽(yáng)性且HBV-DNA>500 IU/ml或研究中心檢測(cè)下限[僅當(dāng)研究中心檢測(cè)下限高于500 IU/ml時(shí)]),活動(dòng)性丙型肝炎(HCV抗體陽(yáng)性但HCV-RNA<研究中心檢測(cè)下限的患者允許納入)
20、已知的活動(dòng)性肺結(jié)核;已知的活動(dòng)性梅毒感染。
21、簽署知情同意前5年內(nèi)或同時(shí)患有其他活動(dòng)性惡性腫瘤(已治愈的局限性腫瘤,如皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗癌、表淺膀胱癌和乳腺原位癌等可以入組)。
22、異體造血干細(xì)胞移植史或器官移植史(角膜移植除外)。
23、隨機(jī)前4周內(nèi)接種過活疫苗。
24、隨機(jī)前4周內(nèi)曾參加其他臨床研究并使用了其他臨床試驗(yàn)用藥品者。
25、已知患者有精神類藥物濫用史、酗酒史或吸毒史;既往有明確的神經(jīng)或精神障礙史,包括癲癇或癡呆或肝性腦病等。
26、已知患者既往對(duì)大分子蛋白制劑過敏。對(duì)QL1706、順鉑/卡鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗的任何成分有禁忌癥和過敏。
27、根據(jù)研究者的判斷,可能增加研究相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、可能干擾對(duì)研究結(jié)果的解釋等研究者認(rèn)為不適合入組的患者。