1. 簽署知情同意書。
2. 簽署知情同意書時(shí)年齡≥ 18 歲
3. 根據(jù)研究者的判斷，能夠遵守研究方案。
4. 具有根據(jù) RECIST v1.1 定義的可測(cè)量病灶。
注意：在篩選期內(nèi)，可測(cè)量病灶既不能進(jìn)行放療等局部治療，也不能進(jìn)行活檢；如果只有一個(gè)可測(cè)量病灶，允許該病灶進(jìn)行活檢，但該病灶的基線影像學(xué)檢查應(yīng)在活檢至少 14 天后進(jìn)行。
5. 東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為 0 或 1。
6. 預(yù)期生存時(shí)間≥ 12 周
7. 開始研究治療前 14 天內(nèi)，具備充足的血液學(xué)和器官功能，定義如下：
? 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥ 1500/μL
? 血紅蛋白≥ 9 g/dL
? 血小板計(jì)數(shù)≥ 100,000/μL
? 總膽紅素≤ 1.5 ×正常值上限（ULN）， 或，存在 Gilbert 綜合征（非結(jié)合型高膽紅素血癥）患者≤3 × ULN
? 血清白蛋白≥ 2.5 g/dL
? 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN，
以下情況例外：
o 有肝轉(zhuǎn)移記錄的患者 AST 和/或 ALT ≤ 5.0 × ULN
? 根據(jù) Cockroft-Gault 計(jì)算公式，肌酐清除率≥ 30 mL/min：（140 - 年齡）×體重（kg）×（0.85 若為女性） 72 ×血清肌酐（mg/dL）
? 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≤?1.5 × ULN，和，活化部分凝血酶原時(shí)間（aPTT）≤1.5 × ULN
注意：此公式僅適用于未接受抗凝治療的患者。接受抗凝治療的患者應(yīng)在第 1 周期
第 1 天前，至少接受 1 周穩(wěn)定劑量的抗凝治療。
8. 對(duì)于有生育能力的女性（WOCBP）：同意禁欲（避免異性性交）或使用避孕措施，同意不捐獻(xiàn)卵子；定義如下：
? 已過(guò)月經(jīng)初潮但還未絕經(jīng)、因絕經(jīng)導(dǎo)致的連續(xù)閉經(jīng)時(shí)間不超過(guò) 12 個(gè)月（沒有除絕經(jīng)外的其他原因），且未因絕育手術(shù)（切除卵巢、輸卵管和/或子宮）或研究人員確定的其他原因（如中腎旁管發(fā)育不全）導(dǎo)致永久性不孕的婦女，則認(rèn)為是具有生育能力。生育能力的定義可根據(jù)地方指南或法規(guī)調(diào)整。
? WOCBP 必須在治療期間和最后一次服用伏美替尼后至少 60 天內(nèi)保持禁欲，或使用年失敗率< 1%的高效避孕方法。WOCBP 必須避免在治療期間和最后一次服用伏美替尼后 6 個(gè)月內(nèi)捐獻(xiàn)卵子。
? 年失敗率< 1%的避孕方法實(shí)例包括：雙側(cè)輸卵管結(jié)扎、男性絕育、抑制排卵的激素避孕藥、激素釋放宮內(nèi)節(jié)育器和含銅子宮內(nèi)節(jié)育器。
? 就臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和患者首選常規(guī)生活方式，評(píng)估禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，日歷法、排卵期法、癥狀體溫法或排卵后法）及體外射精方法均為不適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒āＨ绻凑债?dāng)?shù)氐闹笇?dǎo)方針或法規(guī)要求，當(dāng)?shù)卣J(rèn)可的適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ê完P(guān)于節(jié)欲可靠性的信息將在當(dāng)?shù)氐闹橥鈺忻枋觥?/p>
9. 對(duì)于未行絕育手術(shù)的男性：同意禁欲（避免異性性交）或使用避孕措施，同意不捐獻(xiàn)精子，定義如下：
? 治療期間和研究藥物末次給藥后至少 60 天，男性與有生育能力的未懷孕女性伴侶在一起時(shí)，須禁欲或使用避孕套，并額外使用一種年失敗率< 1%的其他避孕方法，且不得捐精。
? 治療期間和研究藥物末次給藥后至少 60 天內(nèi)，男性與懷孕的女性伴侶在一起時(shí)，須禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。
? 就臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和患者首選常規(guī)生活方式，評(píng)估禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，日歷法、排卵期法、癥狀體溫法或排卵后法）及體外射精方法均為不適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒?。如果按照?dāng)?shù)氐闹笇?dǎo)方針或法規(guī)要求，當(dāng)?shù)卣J(rèn)可的適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ê完P(guān)于節(jié)欲可靠性的信息將在當(dāng)?shù)氐闹橥鈺忻枋觥?/p>
10. 有 CNS 轉(zhuǎn)移治療史的患者，須符合所有以下標(biāo)準(zhǔn)：
? CNS 外有可測(cè)量病灶
? 當(dāng)前無(wú)需持續(xù)使用皮質(zhì)類固醇治療 CNS 轉(zhuǎn)移，入組前皮質(zhì)類固醇停藥≥2 周
? 無(wú)歸因于 CNS 轉(zhuǎn)移的持續(xù)癥狀
? 無(wú)活動(dòng)性 CNS 轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫（即，進(jìn)展中或需要抗驚厥藥物或皮質(zhì)類固醇控制癥狀）
? 對(duì)于先前接受過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移患者
o 在完成針對(duì) CNS 的治療后、影像學(xué)篩查前，無(wú) CNS 疾病進(jìn)展證據(jù)
o 如果符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)，則針對(duì)篩選期間進(jìn)行的對(duì)比增強(qiáng)腦部 MRI 中發(fā)現(xiàn)新病灶接受 CNS 局部治療的患者可以入選：
o 自全腦放射治療（WBRT）到首次研究治療給藥的時(shí)間≥21 天，自立體定向放射外科（SRS）治療到首次研究治療給藥的時(shí)間≥7 天，或自手術(shù)切除起的時(shí)間≥28 天
11. 根據(jù)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)記錄，有不宜接受根治性手術(shù)或放療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC。
12. 同意提供腫瘤組織標(biāo)本（石蠟包埋組織塊，或連續(xù) 15 張切片）。
? 標(biāo)本最好是來(lái)自最近收集的可用的腫瘤組織和任何時(shí)間的疾病轉(zhuǎn)移灶。相關(guān)說(shuō)明見實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)。
13. 根據(jù)當(dāng)?shù)鼗蛑行膶?shí)驗(yàn)室經(jīng)血液或腫瘤組織檢測(cè)，通過(guò)以下方式確認(rèn)存在 EGFR 20 外顯子插入突變（即，增加一個(gè)或多個(gè)氨基酸）：
? 在經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案（CLIA）認(rèn)證或同等認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的二代測(cè)序（NGS）或經(jīng)驗(yàn)證的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)并通過(guò) Sanger 測(cè)序加以確認(rèn)。
o 如果當(dāng)?shù)貦z測(cè)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)按照實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)的規(guī)定進(jìn)行由申辦方指定的中心 NGS 檢測(cè)或市售 NGS 檢測(cè)。
14. 既往含鉑化療期間或之后出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾?。o(wú)論是否接受過(guò) PD-1或 PD-L1 單抗）。
? 在輔助治療或新輔助治療的情況下，完成輔助治療或新輔助治療至第一次疾病進(jìn)展的時(shí)間必須≤12 個(gè)月。
15. 伏美替尼首次給藥前，在末次全身抗癌治療期間或之后有影像學(xué)疾病進(jìn)展記錄。
1. 不能或不愿吞食藥片。
2. 不能遵守研究或者隨訪程序。
3. 有吸收不良綜合癥或其他影響腸內(nèi)吸收的疾病。
4. 有胸腔積液、心包積液或腹腔積液，且需要每?jī)芍芤淮位蚋l繁的重復(fù)引流
? 如果患者已從手術(shù)中充分恢復(fù)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，癥狀改善，允許留置胸膜或腹腔導(dǎo)管。
5. 嚴(yán)重的急性或慢性感染，包括：
? 研究藥物首次給藥前 2 周內(nèi)有未控制的急性感染、需要全身治療或全身抗生素治療的活動(dòng)性感染。
? 已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史和/或獲得性免疫缺陷綜合征。HIV 感染狀態(tài)未知，不同意接受 HIV 檢測(cè)的患者不能入選。
? 活動(dòng)性慢性乙型肝炎或活動(dòng)性丙型肝炎感染患者，包括篩選時(shí)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性或丙型肝炎病毒（HCV）抗體陽(yáng)性的患者，在進(jìn)一步明確乙型肝炎定量檢測(cè)可以最終排除患者存在需要治療的活動(dòng)性乙型或丙型肝炎感染（HBV）DNA（例如，≤2500 拷貝/mL 或 500 IU/mL，HCV 核糖核酸[RNA]檢測(cè)下限）之前不能入組。
注意：乙肝病毒攜帶者經(jīng)藥物治療后乙肝病毒感染穩(wěn)定（如，乙肝病毒 DNA定量檢測(cè)，DNA≤2500 拷貝/mL 或 500 IU/mL），或丙肝治愈者，均可入組。
如果該中心的 HBV DNA 檢測(cè)下限高于 2500 cps/mL 或 500 IU/mL，則 HBV DNA 定量檢測(cè)結(jié)果低于檢測(cè)下限的患者視為合格。
6. 在疫情或流行病爆發(fā)情況下，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)鼗驒C(jī)構(gòu)指南或適用專業(yè)協(xié)會(huì)（如美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)或歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)）的指南，考慮活動(dòng)性感染篩查。
7. 有既往間質(zhì)性肺?。↖LD）、藥物性 ILD、需類固醇治療的放射性肺炎；或有疑似 ILD臨床表現(xiàn)。
8. 有臨床顯著性心血管功能障礙病史或活動(dòng)性心血管功能障礙，包括：
? 在伏美替尼首次給藥前 6 個(gè)月內(nèi)有腦血管意外或短暫性腦缺血發(fā)作史
? 伏美替尼首次給藥前 6 個(gè)月內(nèi)有心肌梗死病史
? 有紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）III 或 IV 級(jí)心臟病或充血性心力衰竭，且需要藥物治療
? 有需要藥物治療的不受控制的心律失常、室性心律失常病史或活動(dòng)性室性心律失常
? 有癥狀性的冠心病，或不穩(wěn)定性心絞痛
9. 使用臨床心電圖機(jī)篩查，根據(jù) Fridericia 公式（QTcF），從三次 ECG 中獲得的平均靜息QT 間期（QTc）> 470 msec。
10. 臨床顯著的 QT 間期延長(zhǎng)，或研究人員認(rèn)為可能增加 QT 間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的其他心律失?；蚺R床狀態(tài)（如完全性左束支傳導(dǎo)阻滯、III 級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯、II 級(jí)心臟傳導(dǎo)阻滯、PR 間期＞
250 msec、先天性長(zhǎng) QT 間期綜合征、長(zhǎng) QT 間期綜合征家族史、40 歲以下直系親屬不明原因猝死、嚴(yán)重低血鉀、心力衰竭），或目前使用可導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)的藥物。
11. 不受控高鈣血癥（＞1.5 mmol/L 的離子鈣或鈣＞12 mg/dL 或校正血清鈣＞ULN）或癥狀性高鈣血癥，需要繼續(xù)使用雙膦酸鹽或地諾單抗治療。
12. 第 1 周期第 1 天前 4 周內(nèi)有嚴(yán)重創(chuàng)傷或?qū)嵤┻^(guò)大手術(shù)。
13. 有慢性腹瀉、短腸綜合征或接受重大上消化道（GI）手術(shù)（包括胃切除術(shù)）、有炎癥性腸病病史（如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎）或任何活動(dòng)性腸炎（包括憩室炎）的患者。
14. 有任何其他疾病、肺功能障礙、代謝障礙、體檢異常、臨床實(shí)驗(yàn)室異常者，并且不能排除這些疾病或癥狀是試驗(yàn)藥品使用禁忌、或者影響試驗(yàn)結(jié)果的解釋、或讓患者有因治療并發(fā)
癥而具有高危風(fēng)險(xiǎn)（如未控制的高血壓、活動(dòng)性出血）。
15. 在研究治療開始前 3 周或 5 個(gè)半衰期（以較短者為準(zhǔn)）內(nèi)接受過(guò)化療、免疫治療、生物治療或其他以研究為目的的抗癌治療者，以下情況除外：
? 經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的激酶抑制劑可在研究治療開始前 2 周前使用，前提是任何藥物相關(guān)毒性已完全消除，并在與申辦方討論后使用。
16. 研究治療前 4 周內(nèi)使用放療（因骨轉(zhuǎn)移接受姑息性放療和前述 CNS 轉(zhuǎn)移接受放療除外）治療癌癥。
17. 伏美替尼開始治療前 2 周內(nèi)因?yàn)楣寝D(zhuǎn)移接受過(guò)姑息性放療。
18. 因既往抗癌治療導(dǎo)致的 AE，未消退為≤1 級(jí)（脫發(fā)、白癜風(fēng)以及通過(guò)替代治療可控制的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病除外），或≤2 級(jí)的周圍神經(jīng)病變。
19. 篩查前 3 年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史，但轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)極小和/或接受有預(yù)期治愈效果治療的患者除外（如適當(dāng)治療的宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局限性前列腺癌、導(dǎo)管原位
癌、或 I 期子宮癌）。
20. 懷孕或哺乳，或在研究期間或伏美替尼末次給藥后 60 天內(nèi)計(jì)劃懷孕。
? WOCBP（包括有輸卵管結(jié)扎的婦女），在研究藥物開始使用前 14 天內(nèi)血清妊娠試驗(yàn)結(jié)果須為陰性。
21. 已知或懷疑對(duì)伏美替尼或其制劑的其他成分過(guò)敏。
22. 在試驗(yàn)藥物首次給藥前 7 天內(nèi)使用強(qiáng)效細(xì)胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制劑或前 21 天內(nèi)使用強(qiáng)效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑者。
23. 在試驗(yàn)藥物首次給藥前 2 周內(nèi)或預(yù)計(jì)在研究期間使用草藥（如治療癌癥的中藥或中藥制劑或具有輔助抗癌作用的中藥或中藥制劑）。
24. 既往使用過(guò)任何針對(duì) EGFR 的靶向藥物（如 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑[TKI]，單克隆抗體，雙特異性抗體）。
25. 接受過(guò) 3 線以上針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的系統(tǒng)性抗癌治療。
? 如患者在開始維持治療前有已記錄的應(yīng)答或疾病穩(wěn)定，則一線化療后給予的維持治療將被視為一線治療的一部分。
? 如果新輔助和輔助系統(tǒng)治療結(jié)束后 12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，新輔助和輔助系統(tǒng)治療將被視為一次治療線數(shù)。
