1.自愿簽署書面ICF。
2.入組時年齡 ≥ 18周歲,≤ 75周歲,女性。
3.東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)體能狀況評分為0 或 1。
4.預(yù)期生存期 ≥ 3個月。
5.受試者為經(jīng)組織學或細胞學確診的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。Ib期的受試者包括鉑敏感復(fù)發(fā)的患者(鉑敏感復(fù)發(fā)定義為受試者末線接受含鉑方案治療,且最后一次含鉑方案治療后大于6個月發(fā)生疾病進展或復(fù)發(fā)),日期應(yīng)從最后一次給予鉑治療的日期開始計算)。鉑敏感復(fù)發(fā)患者在既往至少接受過≥2線含鉑化療,且證實胚系BRCA1/2為野生型。II期的受試者必須為鉑敏感復(fù)發(fā)患者,既往至少接受過≥2線含鉑化療,且證實胚系BRCA1/2為野生型。注:疾病進展需有證據(jù)顯示發(fā)生客觀影像學或臨床疾病進展(例如新發(fā)腹水或胸腔積液的細胞學報告),僅有腫瘤標記物的增高不能作為本研究疾病進展或復(fù)發(fā)的標準。
6.根據(jù) RECIST v1.1至少有一個可測量病灶,且依照RECIST v1.1,該病灶適合反復(fù)準確測量;對于之前接受放療的患者,如果病灶可根據(jù)RECIST v1.1進行測量,并且有客觀證據(jù)證明放射治療后存在明顯進展,則可將經(jīng)過放療的病灶視為靶病灶。
7.受試者同意提供既往存檔的腫瘤組織樣本(需入組前2年內(nèi)組織樣本)或者進行活檢以采集新鮮腫瘤組織樣本,需提供15張未染色的FFPE病理切片(經(jīng)醫(yī)學監(jiān)察員同意,至少提供10張未染色的FFPE病理切片),送往中心實驗室進行生物標志物檢測(優(yōu)選新近獲得的腫瘤組織樣本,如果新近的腫瘤組織樣本無法獲取,經(jīng)醫(yī)學監(jiān)查人員同意后,允許既往抗腫瘤治療前獲取的樣本)。如果沒有2年內(nèi)存檔的腫瘤組織樣本,經(jīng)研究者判斷活檢可能會增加受試者的風險,在與醫(yī)學監(jiān)查員討論后,經(jīng)同意可收集2年以外的存檔腫瘤組織樣本。
8.通過以下要求確定良好的器官功能: a) 血液學(開始研究治療前7天內(nèi)未使用任何血液成分及細胞生長因子支持治療): i. 中性粒細胞絕對值A(chǔ)NC ≥ 1.5 ×109/L (1,500/mm3) ; ii. 血小板計數(shù) ≥ 100 × 109/L (100,000/mm3) ; iii. 血紅蛋白 ≥ 90 g/L。 b) 腎臟: i. 肌酐清除率* (CrCl) 計算值 ≥ 50 mL/min * 將采用 Cockcroft-Gault 公式計算 CrCl (Cockcroft-Gault 公式) CrCl (mL/min) = {(140 - 年齡) × 體重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72) 其中男性的 F = 1,女性的 F = 0.85;SCr = 血清肌酐。 ii. 尿蛋白 < 2+ 或24小時(h)尿蛋白定量 < 1.0 g。 c) 肝臟: i. 血清總膽紅素(TBil) ≤ 1.5 × ULN ii. AST和ALT ≤ 2.5× ULN iii. 血清白蛋白(ALB)≥28 g/L d) 凝血功能: i. 國際標準化比率(INR)和活化部分凝血活酶時間(APTT) ≤ 1.5 × ULN。 e) 心功能: i. 左室射血分數(shù)(LVEF)≥50%。
9.具有生育能力的女性受試者必須在首次用藥前3天內(nèi)進行尿液或血清妊娠檢查(如尿液妊娠檢查結(jié)果不能確認為陰性,需進行血清妊娠檢查,以血清妊娠結(jié)果為準),且結(jié)果為陰性。如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為,該受試者必須自篩選開始采取可接受的避孕方法,且必須同意在研究藥物末次給藥后的120天內(nèi)持續(xù)使用采用避孕方法;關(guān)于在此時間點后是否停止避孕,應(yīng)與研究者討論。
10.受試者愿意而且能夠遵守日程表規(guī)定的訪視、治療方案、實驗室檢查,及遵守研究的其他要求。
1.局部復(fù)發(fā)適合接受手術(shù)的患者。
2.既往(5年內(nèi))或同時患有其他惡性腫瘤,已治愈的局部腫瘤(如基底細胞皮膚癌、鱗狀細胞皮膚癌、淺表性膀胱癌、宮頸原位癌、乳腺原位癌等)及完成根治術(shù)后無復(fù)發(fā)>3年的乳腺癌除外。
3.在首次研究給藥前4周內(nèi)參加過試驗性藥物的治療或使用過試驗性器械。
4.既往對腹部和骨盆進行過放射性治療。
5.既往使用過PARP抑制劑。
6.非上皮起源的卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌(如生殖細胞腫瘤);低度惡性潛能的卵巢腫瘤(如交界性腫瘤)。
7.在首次給藥前3周內(nèi)接受過最后一次系統(tǒng)性抗腫瘤治療,包括化療、貝伐珠單抗或其生物類似物等;首次給藥前2周內(nèi)接受過抗腫瘤激素治療;首次給藥前2周內(nèi)針對非靶病灶進行了姑息性局部治療;首次給藥前2周內(nèi)接受過非特異性免疫調(diào)節(jié)治療(如白介素、干擾素、胸腺肽等,不包括用于治療血小板減少的IL-11);首次給藥前1周內(nèi)曾接受具有抗腫瘤適應(yīng)癥的中草藥或中成藥。
8.既往接受過小分子靶向治療、抗血管生成治療(包括但不限于貝伐珠單抗或其生物類似物)。
9.既往接受過免疫治療,包括免疫檢查點抑制劑(如:抗PD-1抗體、抗 PD-L1、抗 CTLA-4抗體等)、免疫檢查點激動劑(如:ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40抗體等)、免疫細胞治療等任何針對腫瘤免疫作用機制的治療。
10.首次給藥前1周(或5個藥物半衰期,以時間長者為準)曾接受強效或中效 CYP3A抑制劑,強效或中效CYP3A 誘導(dǎo)劑。
11.患有在過去兩年內(nèi)需要系統(tǒng)性治療的活動性自身免疫性疾?。ㄈ缡褂酶纳撇∏樗幬?,皮質(zhì)類固醇,免疫抑制劑治療),替代治療(如甲狀腺素、胰島素、或針對腎上腺或垂體功能不全的生理性皮質(zhì)類固醇替代治療)不認為是一種系統(tǒng)性治療
12.活動性或既往有明確的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉)病史
13.首次給藥前一周之內(nèi)使用過系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制藥物,不包括噴鼻、吸入性或其他途徑的局部糖皮質(zhì)激素或生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素(即不超過10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素)、允許因治療慢性阻塞性肺疾病等疾病的呼吸困難癥狀、預(yù)防過敏臨時使用糖皮質(zhì)激素。
14.存在免疫缺陷病史;HIV抗體檢測陽性者;當前正在長期使用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇激素或其他免疫抑制劑
15.已知存在活動性肺結(jié)核(TB),懷疑有活動性TB的受試者,需進行臨床檢查排除;已知的活動性梅毒感染
16.已知異體器官移植史和異體造血干細胞移植史。
17.既往存在需要系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療的非感染性肺炎/間質(zhì)性肺疾病病史或當前存在非感染性肺炎。
18.首次給藥前4周內(nèi)發(fā)生嚴重感染,包括但不局限于伴有需要住院治療的合并癥、敗血癥或嚴重肺炎;在首次給藥前兩周內(nèi)接受過全身抗感染治療的活動性感染(不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治療)。
19.未經(jīng)治療的活動性乙型肝炎受試者(HBsAg陽性且HBV-DNA超過1000拷貝/ml(200 IU/ml)或高于檢測下限,以高者為準),對于患有乙型肝炎的受試者,要求在研究治療期間接受抗乙肝病毒治療;活動性的丙型肝炎受試者(HCV抗體陽性且HCV-RNA水平高于檢測下限)。
20.在首次給藥前30天內(nèi)進行過重大外科手術(shù)或發(fā)生嚴重外傷,或在首次給藥后的30天內(nèi)有重大外科手術(shù)計劃者(由研究者決定);在首次給藥前3天內(nèi)進行過較小的局部手術(shù)(不包括經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管術(shù)和靜脈輸液港植入術(shù))。
21.已知的存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓轉(zhuǎn)移或壓迫。
22.存在有臨床癥狀或需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液或腹水的受試者。
23.當前存在未得到控制的合并疾病,包括但不限于癥狀性充血性心力衰竭(按照紐約心臟病協(xié)會功能分級確定的2級及以上)、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌缺血、控制不佳的心律失常、失代償性肝硬化、腎病綜合征、未控制的代謝紊亂、重度活動性消化性潰瘍病或胃炎,或會限制受試者依從研究要求或影響受試者提供書面知情同意能力的精神疾病/社會狀況。
24.不可控制的高血壓,經(jīng)最佳醫(yī)學治療后收縮壓>150mmHg或舒張壓>90 mmHg;高血壓危象或高血壓腦病病史。
25.既往存在心肌炎、心肌病、惡性心律失常病史。首次給藥前12個月內(nèi)存在需住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭或血管疾?。ㄈ绱嬖谄屏扬L險的主動脈瘤),或可能影響研究藥物安全性評價的其他心臟損害(如控制不佳的心律失常,心肌缺血)。
26.首次給藥前6個月內(nèi)存在食管胃底靜脈曲張,嚴重潰瘍,傷口未愈,胃腸穿孔,腹瘺,胃腸梗阻,腹腔內(nèi)膿腫,急性胃腸道出血,廣泛腸切除(部分結(jié)腸切除或廣泛小腸切除,并發(fā)慢性腹瀉)、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎或長期慢性腹瀉
27.首次給藥前6個月內(nèi)發(fā)生過任何動脈血栓栓塞事件,NCI CTCAE 5.0版3級及以上的靜脈血栓栓塞,短暫性腦缺血發(fā)作,腦血管意外。
28.首次給藥前1個月內(nèi)發(fā)生慢性阻塞性肺病急性加重。
29.不管嚴重程度如何,存在任何出血體質(zhì)跡象的患者;在首次給藥前 4 周內(nèi),出現(xiàn)任何出血或流血事件≥CTCAE 3 級的患者。
30.存在抗VEGF治療相關(guān)的腹瘺或胃腸穿孔病史;篩選期影像學提示腸壁明顯受到腫瘤侵犯
31.當前存在胃腸梗阻的影像學或臨床表現(xiàn),包括不全性梗阻。
32.嚴重出血傾向或凝血功能障礙,或正在接受溶栓治療。目前正在使用或近期曾使用(研究治療首次給藥之前10天內(nèi))阿司匹林(>325 mg/天)或雙嘧達莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治療、需要監(jiān)測INR的抗凝藥物(如華法林)。
33.無法正常吞咽藥片,或存在胃腸功能異常,經(jīng)研究者判斷可能影響藥物吸收者
34.影像學顯示腫瘤已包繞或侵犯重要血管或經(jīng)研究者判斷在后續(xù)研究期間腫瘤極有可能侵襲重要血管而引起致命大出血的受試者;腫瘤壓迫周圍重要臟器,壓迫上腔靜脈、下腔靜脈或侵犯心臟等。
35.既往抗腫瘤治療毒性未緩解,定義為毒性未恢復(fù)至NCI CTCAE 5.0版0級或1級,或入選/排除標準中規(guī)定的水平,但脫發(fā)、既往鉑類治療相關(guān)神經(jīng)毒性的后遺癥除外。對于發(fā)生不可逆毒性且預(yù)期研究藥物給藥后不會加重的受試者(例如聽力損失),在與醫(yī)學監(jiān)查員協(xié)商后,可能會被納入研究
36.在首次給藥前的30天內(nèi)接種了活疫苗,或計劃在研究期間接種活疫苗。
37.已知對任何研究藥物的任何成分過敏;已知對其他單克隆抗體產(chǎn)生嚴重超敏反應(yīng)的病史。
38.已知有精神疾病、藥物濫用、酗酒或吸毒史。
39.妊娠期或哺乳期女性。
40.既往或當前存在任何疾病、治療、實驗室檢查異常,可能會混淆研究結(jié)果,影響受試者全程參與研究,或參與研究可能不符合受試者的最佳利益。
41.非惡性腫瘤導(dǎo)致的局部或全身性疾病,或腫瘤繼發(fā)的疾病或癥狀,并可導(dǎo)致較高醫(yī)學風險和/或生存期評價的不確定性,如腫瘤類白血病反應(yīng)(白細胞計數(shù)>20×109 / L)、惡液質(zhì)表現(xiàn)(如已知的篩選前3個月體重減輕超過10%)等。